Leseprobe Pädiatrie up2date

Das gesamte Spektrum der Kinder-Echokardiograﬁe D a s P l u s : ü b e r 1 0 0 i n s t r u k t i v e V i d e o s ! Bereiten Sie sich praxisorientiert und strukturiert auf alle wichtigen Fälle der Echokardiografie vor: • Echokardiografie bei angeborenen und erworbenen Herzfehlern, enger Bezug zu klinischen Fragestellungen (Therapieindikation, hämodynamische Relevanz etc.) • Step-by-Step-Anleitung der echokardiografischen Standarduntersuchung bei Kindern • Besonderheiten bei Erwachsenen mit angeborenem Herzfehler • enge Verknüpfung zwischen klinischen Problemen und echokardiografischen Befunden Pädiatrische Echokardiografie Kleideiter/Dalla Pozza/Haas 2019. 408 S., 754 Abb., geb. ISBN 978 3 13 241604 8 199,99 € [D] N E U Buch plus Online-Version in der eRef www.thieme.de/shop . ﬀ u a H . A . r D : n e t s o k d n a s r e V n e d n e l l i a f n a e d n e d r e w ] D l [ b a h r e ß u a n e g n u r e f e i L i e B . n e t l a h e b r o v r e m ü t r r I d n u n e g n u r e d n ä s i e r P G h p , 9 9 4 3 A R H , t r a g t t u t S r e t s i g e r s l e d n a H d n u - z t i S , G K g a l r e V e m e h T g r o e G i . t e n h c e r e b r e t i e w

Pädiatrie up2date 1 · 2020 März 2020 · 15. Jahrgang · Seite 1–92 3 Editorial · 4 Herausgeberboard 5 Studienreferate · 8 Impressum 11 Vorsorge- und Früherkennungs- untersuchungen für Kinder in Deutschland Burkhard Lawrenz 31 Das atopische Ekzem im Kindes- und Jugendalter Marc Pleimes 55 Aktuelle Behandlungskonzepte für Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter A. Peraud, M. Schuler-Ortoli, J. Stursberg, W. Schlötzer, M. Beer, S. Bartho- lomä, M.-A. Westhoff, B. Welte, T. Wiegel, W. Loichinger, K.-M. Debatin 79 Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Andreas Witt, Jörg M. Fegert, Michael Kölch Titelbild: © Fotolia/high_resolution 1 Entwicklung 7 Immunologie 6 Hämatologie / Onkologie 12 Neuropädiatrie / Psychiatrie Die Übersicht über alle Rubriken Ihrer up2date erhalten Sie unter: https://eref.thieme.de/17QUY

Das Fachbuch für die Kleinsten der Kleinen In deutscher Sprache einmalig – das Standardwerk Neonatologie. Über 50 Experten haben aktuelles Wissen zusammengetragen. Häufige und seltene Erkrankungen sowie pathophysiologische Hintergründe werden anschaulich dargestellt. Für Fachärzte und Weiterbildungsassistenten aus Kinder- und Frauenheilkunde, Anästhesie, Chirurgie sowie Allgemeinmedizin. Ob als Grundlagenwissen oder zum kompakten Nachschlagen – für jeden, der die Verantwortung für die kleinsten Patienten trägt. Neu in der 2. Auflage: Aktuelle Richt- und Normwerte und neue Kapitel, z.B. Darstellung der extrakorporalen Membranoxygenierung. Neonatologie Hübler/Jorch 2019. 848 S., 470 Abb., geb. ISBN 978 3 13 146072 1 249,99 € [D] N E U Buch plus Online-Version in der eRef www.thieme.de/shop n e t s o k d n a s r e V n e d n e l l i a f n a e d n e d r e w ] D l [ b a h r e ß u a n e g n u r e f e i L i G h p , 9 9 4 3 A R H , t r a g t t u t S r e t s i g e r s l e d n a H d n u - z t i S , . ﬀ u a H . A . r D : e B . n e t l a h e b r o v r e m ü t r r I d n u n e g n u r e d n ä s i e r P G K g a l r e V e m e h T g r o e G i . t e n h c e r e b r e t i e w

Editorial Prof. Dr. med. Jörg Dötsch Liebe Kolleginnen und Kollegen, liebe Leserinnen und Leser, das neue Jahr startet, wie das alte geendet hat: mit großen Herausforderungen. Neue Gesetze, welche die Bürokratisierung im Gesundheitswesen weiter verstärken, wie das MDK-Reformgesetz, stehen dem weiterhin ungelösten Fachkräftemangel gegenüber. Für die Ärzteschaft stehen möglicherweise entscheidende Verhandlungen im Hinblick auf ihre Arbeitsbedingungen in den Kliniken an und zum Zeitpunkt der Erstellung des Editorials wird der bis dato für uns wenig relevanten Corona-Virus-Infektion erheblich mehr Raum eingeräumt als der mit hoher Letalität vergesellschafteten Influenza-Welle. Insofern möchte man fast sagen, alles beim Alten im Gesundheitswesen. Schön ist es dann, sich auf das inhaltliche Wesen dessen, was die Pädiatrie ausmacht und was uns gerne Pädiater sein lässt, zu konzentrieren. In diesem Sinne möchten wir das Ihnen nun vorliegende erste Heft des Jahres 2020 vorstellen. Es bringt die ganze Spannweite von der ambulanten Pädiatrie bis zur spezialisierten Versorgung zum Ausdruck. Im ersten Beitrag erläutert Herr Dr. Lawrenz in vorbildlicher didaktischer Weise die Systematik von Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchun- gen. Es gelingt ihm hierbei, der Versuchung zu widerstehen, die Vorsorgeuntersuchun- gen nach und nach aufzulisten. Im Gegenteil, er schlägt jeweils die Brücke zu den für die Vorsorgeuntersuchungen entscheidenden Entwicklungsszenarien der Kinder. Ebenso wichtig für die ambulante Medizin ist das atopische Ekzem im Kindes- und Jugendalter. Zahlreiche, sich teilweise widersprechende Konzepte werden hier immer wieder vorgestellt. Im Beitrag des Kollegen Pleimes entsteht ein kongruenter, das aktu- elle Wissen in praktisch einsetzbarer Form erläuternder Überblick, der als klare Hand- lungsempfehlung für die Versorgung des atopischen Ekzems dienen kann. Im dritten Beitrag wird auf einen sehr seltenen, aber dafür besonders relevanten und gefürchteten Befund, nämlich den kindlichen Hirntumor, eingegangen. In der großen Sorge, die Eltern bei Kopfschmerzen ihrer Kinder bewegt, hilft dieser Beitrag, den aktu- ellen Behandlungsstand bei kindlichen Hirntumoren zu rekapitulieren und damit in der Beratung ein großes Maß an Sicherheit zu gewinnen. Im vierten und finalen Beitrag schließlich wird die Brücke geschlagen in die Kinder- und Jugendpsychiatrie. Disruptive Stimmungsregulationsstörungen werden abgegrenzt von anderen, auch affektiven Störungen im Kinder- und Jugendalter, sodass für den Praktiker eine klare Einordnung und auch Abgrenzung entsteht, die in der täglichen Arbeit hilft, den richtigen Weg zu bahnen. Wir hoffen sehr, dass Ihnen die einzelnen Beiträge und auch unsere Zusammenstellung gefallen und dass sie uns zu den wichtigen Inhalten unserer Arbeit zurückbringen: der qualifizierten Arbeit mit den Kindern und Jugendlichen und deren Eltern. In diesem Sinne wünsche ich Ihnen viel Spaß beim Lesen. Im Namen des Herausgeberboards Ihr Jörg Dötsch Pädiatrie up2date 2020; 15 3

Prof. Dr. med. Franz-Josef Kretz * 1954, ist Ärztlicher Direktor der Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin und Ärztlicher Leiter des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin am Olgahospital Stuttgart. Nach dem Medizinstudium in Heidelberg, Mann- heim und Würzburg absolvierte er die Weiterbildung im Fach Anästhesiologie. Er ist Mitglied der Deutschen Gesell- schaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI), im Berufsverband der Deutschen Anästhesisten (BDA), in der Deutschen Gesellschaft für Pharmakologie und Toxikologie und der Deutsch-Österreichischen Gesell- schaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin. Dr. med. Klaus Rodens * 1957, ist seit 1993 niedergelassener Kinder- und Jugend- arzt in einer Gemeinschaftspraxis in Langenau bei Ulm. Nach dem Studium der Medizin und Dissertation in Ulm als Stipendiat der Studienstiftung des deutschen Volkes ab- solvierte er seine Weiterbildung zum Kinder- und Jugend- arzt an der Universitätskinderklinik Ulm und an der UCSF (San Francisco). Er besitzt die Zusatzweiterbildung Kinder-Endokrinologie und -Diabetologie und ist Ausbilder der Deutschen Gesellschaft für Ultra- schall in der Medizin. Seit 2005 ist er Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ), seit 2007 im Vorstand des Berufsverbands der Kinder- und Jugendärzte (BVKJ). Prof. Dr. med. Fred Zepp * 1955, ist Direktor des Zentrums für Kinder- und Jugend- medizin an der Universitätsmedizin Johannes Gutenberg- Universität in Mainz. Nach dem Medizinstudium in Mainz und Madison/Wisconsin folgte seine Ausbildung zum Fach- arzt für Kinder- und Jugendmedizin an der Johannes Guten- berg-Universität Mainz und die Habilitation. Seit 1998 hat er den Lehrstuhl für Pädiatrie und die Leitung der Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde inne und ist Mitglied der Ständigen Impfkommission am Robert Koch-Institut und der Impfkommission des Landes Rheinland- Pfalz. Von 2009–2011 war er Präsident der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ). Er ist Mitglied im Vorstand des Wis- senschaftlichen Beirats der Bundesärztekammer und im Wissenschaft- lichen Beirat des Paul-Ehrlich-Instituts. Herausgeberboard Schriftleitung Prof. Dr. med. Jörg Dötsch * 1965, ist Direktor der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin an der Universität zu Köln. Nach dem Studi- um der Medizin in Mainz und Dublin folgte seine Ausbil- dung zum Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin an der Justus-Liebig-Universität Gießen und der Friedrich-Alexan- der-Universität Erlangen/Nürnberg. Von 2003–2010 war er dort Leitender Oberarzt und stellvertretender Direktor, von 2006–2010 W2-Professor für Kinderheilkunde mit Schwerpunkt Kindernephrologie. Weitere Herausgeber Prof. Dr. med. Regina Ensenauer ist seit 2014 Universitäts-Professorin für Experimentelle Pädiatrie mit Schwerpunkt Stoffwechsel und leitet neben dem Bereich Stoffwechselstörungen auch die Arbeitsgrup- pe Molekulare Ernährung an der Universitäts-Kinderklinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Nach dem Stu- dium der Medizin in Heidelberg folgte ihre Ausbildung zum Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin an der Albert-Ludwigs-Uni- versität Freiburg. Von 2001–2004 absolvierte sie ein Postdoc-Research- Fellowship in den USA. Im Anschluss daran wechselte sie als Arbeitsgrup- penleiterin an das Forschungszentrum des Dr. von Haunerschen Kinder- spitals der Ludwig-Maximilians-Universität München, wo sie ab 2006 als Oberärztin und ab 2008 als Wissenschaftliche Leiterin einer BMBF-ge- förderten Nachwuchsforschergruppe tätig war. Sie ist u.a. zertifiziert für Pädiatrische Ernährungsmedizin und Mitglied im Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Neugeborenenscreening. Prof. Dr. med. Markus Knuf * 1963, ist Direktor der Klinik für Kinder und Jugendliche, Helios Dr. Horst Schmidt Kliniken in Wiesbaden und W2- Professor für Pädiatrische Infektiologie und Pädiatrische Intensivmedizin in Mainz. Er studierte Humanmedizin in Münster und Mainz und absolvierte die Ausbildung zum Arzt für Kinder- und Jugendmedizin mit anschließenden Weiterbildungen in Neonatologie und Neuropädiatrie sowie Pädiatrische Intensivmedizin (ZB) und Infektiologie (ZB Infektiologie) an der Univ.-Kin- derklinik in Mainz. Prof. Knuf war von 2001 bis 2009 Oberarzt am Zen- trum für Kinder- und Jugendmedizin in Mainz und klinisch verantwortlich tätig in der Neuropädiatrie (kommissarische Leitung), Kinderintensivme- dizin und Neonatologie. 2009 wurde er auf die Universitätsprofessur „Pä- diatrische Infektiologie und interdisziplinäre Kinderintensivmedizin“ der Universitätsmedizin Mainz berufen. Neben der klinischen Arbeit gehören zu den Schwerpunkten seiner Arbeit die präventive Medizin, insbesondere die Evaluation und der Einsatz von modernen Impfstoffen in der Pädiatrie, das Gebiet der Infektiologie und der Entwicklungsneurologie. Er ist unter anderem Mitglied der Gesellschaft für Neuropädiatrie (GNP) und der Ge- sellschaft für Klinische Neurophysiologie (DGKN) sowie Mitglied des Vor- standes der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI). 4 Pädiatrie up2date 2020; 15

Studienreferate Marfan-Syndrom: Irbesartan stabilisiert die Aortenwurzel Mullen M et al. Irbesartan in Marfan syndrome (AIMS): a double-blind, placebo-controlled ran- domised trial. Lancet 2020; 394: 2263–2270. doi:10.1016/S0140-6736(19)32518-8 Das Marfan-Syndrom begünstigt das Auftreten einer Aortenwurzeldilatation, die über eine Gefäßdissektion und ‑ruptur potenziell tödlich verlaufen kann. Betablocker stellen bislang die einzige wirksame medikamentöse Pro- phylaxemöglichkeit dar. Der Angioten- sin-II-Typ-1-Rezeptor-Blocker (AT1-Blo- cker) Irbesartan schützt vermutlich ebenfalls vor dieser gefürchteten Kom- plikation, wie eine aktuelle Studie zeigt. Bei der Pathogenese des Marfan-Syndroms spielen offenbar biologische Signalwege eine wichtige Rolle, die Irbesartan blo- ckiert, berichten Wissenschaftler aus Großbritannien. Ob der AT1-Hemmer in der Lage ist, den Prozess der Aorten- wurzeldilatation bei Marfan-Patienten zu bremsen oder sogar zu stoppen, prüften sie im Rahmen einer randomisierten Dop- pelblindstudie. An der an 22 britischen Kli- niken durchgeführten AIMS-Studie (Aortic Irbesartan Marfan Study) nahmen 192 Marfan-Patienten im Alter zwischen 6 und 40 Jahren teil. Vorangegangene oder ge- plante kardiochirurgische Eingriffe, ein Aortendurchmesser von 4,5 cm oder mehr, eine Herzinsuffizienz sowie eine hä- modynamisch relevante Klappenerkran- kung stellten Ausschlusskriterien dar. Ge- mäß Randomisierung nahmen 104 Kinder und junge Erwachsene über einen Zeit- raum von bis zu 5 Jahren Irbesartan, die übrigen 88 ein Placebo ein. Während der Studienphase bestimmten die Wissen- schaftler jährlich mittels Echokardiografie den Aortendurchmesser der Patienten und verglichen die bezüglich auf das Grö- ßenwachstum normierten Messwerte mit den vor Studienbeginn erhobenen Para- metern. Als primären Studienendpunkt definierten sie die jährliche Gefäßdilatati- onsrate. Ferner erfassten sie klinische Komplikationen (Aortendissektion, opera- tiver Aorteneingriff, Tod) sowie die Neben- wirkungen der Medikation. Auch die Aus- pe die Aortenwurzel pro Jahr um durch- schnittlich 0,74 mm ausdehnte, beobach- teten die Forscher unter dem AT1-Hem- mer eine Zunahme des systolischen Durchmessers um lediglich 0,53 mm (p = 0,03). Eine begleitende Betablocker- medikation beeinflusste die Irbesartan- Wirkung dabei nicht wesentlich. Auch im Hinblick auf den Blutdruck wirkte sich der AT1-Hemmer günstig aus: In der Placebo- gruppe stiegen die systolischen und dias- tolischen Messwerte an, in der Irbesartan- Gruppe sanken sie hingegen. Irbesartan wurde von den Studienteilnehmern gut vertragen. Schwere Nebenwirkungen tra- ten in den beiden Studienarmen ähnlich häufig auf. FA Z I T Den Studienergebnissen zufolge, so die Autoren, senkt Irbesartan nicht nur den Blutdruck, sondern bremst zudem den vaskulären Dilatations- prozess beim Marfan-Syndrom. Mög- licherweise schützt der AT1-Hemmer Kinder und junge Erwachsene vor schweren Aortenkomplikationen. Zukünftige Studien müssen diese Ergebnisse bestätigen. Eine bereits initiierte Metaanalyse individueller Patientendaten soll ferner klären, ob es sich bei dem beobachteten Behandlungsvorteil um einen Klas- seneffekt handelt. Dr. med. Judith Lorenz, Künzell Dravet-Syndrom: Fenfluramin senkt Anfallsfrequenz Lagae L et al. Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures in Dravet syndrome: a ran- domised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020; 394: 2243–2254. doi:10.1016/ S0140-6736(19)32500-0 Beim Dravet-Syndrom handelt es sich um eine seltene, genetisch bedingte, therapierefraktäre epileptische Enze- phalopathie. Viele Betroffene erleiden trotz multipler Antiepileptika mehr- mals im Monat Anfälle unterschied- Diese 3-D‑Rekonstruktion in Volume- Rendering-Technik aus einer kontrast- mittelgestützten MRA eines 7-jährigen Patienten zeigt eine Aortenwurzeldilata- tion bei Marfan-Syndrom. Die Autoren untersuchten in der Studie den poten- ziellen Schutz des Angiotensin-II-Typ-1- Rezeptor-Blockers (AT1-Blocker) Irbe- sartan vor dieser Komplikation. Quelle: Latus H, Greil G. Marfan-Syndrom. In: Gutberlet M, Hrsg. Bildgebende Diag- nostik angeborener Herzfehler. 1. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2016. wirkungen von Irbesartan auf den Blut- druck waren Teil der Analyse. Ergebnisse Das mediane Alter der Studienpatienten betrug 18 Jahre, 52% waren weiblich und 56% standen zu Studienbeginn unter Bet- ablockertherapie. Der Aortendurchmesser betrug in beiden Studiengruppen zu Be- ginn im Schnitt 34,4 mm. Die Auswertung der Echokardiografiebefunde ergab einen signifikanten Behandlungsvorteil von Irbe- sartan: Während sich in der Kontrollgrup- Pädiatrie up2date 2020; 15 5

Studienreferate lichster Art. Ob der ursprünglich als Appetitzügler eingesetzte Wirkstoff Fenfluramin die Anfallsfrequenz senkt, untersuchten nun Wissenschaftler im Rahmen einer internationalen Pha- se‑III-Studie. Das serotoninerg wirkende Amphetamin- analogon Fenfluramin wurde bis 1997 als Abnehmpräparat vertrieben, bis es auf- grund schwerer kardialer Nebenwirkungen (Klappenerkrankungen, pulmonale Hyper- tonie) vom Markt genommen wurde, be- richten die Forscher. Angesichts beobach- teter antiepileptischer Effekte ist Fenflura- min allerdings seit 2002 in Belgien auch nach dem Zulassungsentzug – unter ent- sprechenden Auflagen – für Patienten mit Dravet-Syndrom erhältlich. Im Rahmen einer randomisierten Doppelblindstudie prüften die Forscher aus den USA, Kanada, Europa und Australien nun die therapeuti- sche Effektivität zweier Wirkstoffdosen gegen Placebo. Studienteilnehmer waren 119 Patienten im Alter zwischen 2 und 18 Jahren, die an einem antiepileptika- refraktären Dravet-Syndrom litten. Zu- nächst dokumentierten die Forscher wäh- rend einer 6-wöchigen Beobachtungs- phase die monatliche Anfallsfrequenz der Patienten. Hemiklonische, tonische, klo- nische, tonisch-atonische, generalisiert to- nisch-klonische sowie fokale Anfälle mit motorischer Komponente gingen dabei in die Analyse ein. Anschließend erhielt je etwa ein Drittel der Patienten zusätzlich zur über 14 Wochen eine niedrigere bzw. höhere Dosis einer oralen Fenfluramin-Lösung bzw. ein Placebo. Die Studienendpunkte umfassten unter anderem die Verände- rung der monatlichen Anfallsfrequenz so- wie die Therapienebenwirkungen. Antiepileptikavormedikation Ergebnisse Die Studienteilnehmer (54% männlich) waren im Schnitt 9 Jahre alt und nahmen durchschnittlich 2,4 Antiepileptika ein. Während des Studienzeitraums nahm die monatliche Anfallsfrequenz unter der hö- heren Fenfluramin-Dosis um 74,9%, unter der niedrigeren Fenfluramin-Dosis um 42,3% und unter Placebo um 19,2% ab. Bezüglich des primären Effektivitätsend- punkts bestand damit gegenüber Placebo ein signifikanter Behandlungsvorteil so- 6 wohl unter der höheren (Abnahme der durchschnittlichen Anfallsfrequenz um 62,3%; p < 0,0001) als auch unter der niedrigeren Fenfluramin-Dosis (Abnahme der durchschnittlichen Anfallsfrequenz um 32,4%; p < 0,0209). Die am häufigsten unter Fenfluramin beobachteten Neben- wirkungen umfassten Appetitmangel, Ge- wichtsabnahme, Diarrhö, Fatigue, Lethar- gie und Somnolenz. Die echokardiogra- fischen Begleituntersuchungen ergaben bei keinem Studienteilnehmer Hinweise auf eine Klappendysfunktion oder eine pulmonale Hypertonie. FA Z I T In Kombination mit der antiepilepti- schen Vormedikation, so das Fazit der Forscher, ist Fenfluramin möglicher- weise in der Lage, die Anfallsfrequenz von Kindern und Jugendlichen mit Dravet-Syndrom zu senken. Niedrig dosiert scheine der Wirkstoff relativ gut verträglich zu sein und keine schweren kardialen Komplikationen zu verursachen. Weitere wissen- schaftliche Untersuchungen müssen ihrer Ansicht nach nun die langfristige Effektivität und Sicherheit dieser Therapiestrategie prüfen. Dr. med. Judith Lorenz, Künzell Ventrikuloperitonealer Shunt: Antibiotika- beschichtung schützt vor Infektionen Mallucci CL et al. Antibiotic or silver versus stan- dard ventriculoperitoneal shunts (BASICS): a mul- ticentre, single-blinded, randomised trial and economic evaluation. Lancet 2019; 394: 1530– 1539. doi:10.1016/S0140-6736(19)31603-4 Die ventrikuloperitoneale Shuntanlage zählt zu den häufigsten neurochirurgi- schen Interventionen. Bis zu 15% der Patienten erleiden eine Infektion des Katheters, welche nicht nur zu langen Klinikaufenthalten und wiederholten Operationen führt, sondern auch die Lebensqualität beeinträchtigt und die kognitive sowie die Überlebensprog- nose verschlechtert. Treten bei Ver- wendung antibiotika- bzw. silber- beschichteter Shuntkatheter seltener Infektionen auf? einer Dieser Frage gingen Wissenschaftler aus Großbritannien und Irland im Rahmen einer an 21 neurochirurgischen Zentren durchgeführten randomisierten Studie nach. An der BASICS-Studie nahmen 1605 Kinder und Erwachsene im Alter zwischen 0 und 91 Jahren teil, die sich aufgrund eines Hydrozephalus jeglicher Ätiologie erstmals ventrikuloperitonealen Shuntanlage unterzogen. Gemäß Rando- misierung erhielt je etwa ein Drittel der Pa- tienten einen Standardshunt, einen mit Clindamycin und Rifampicin beschichteten Shunt bzw. einen silberimprägnierten Shunt. Unabhängig vom verwendeten Ka- theter erhielten alle Patienten eine peri- operative Antibiotikaprophylaxe. Alle Pa- tienten, bei welchen zum Operationszeit- punkt kein Anhalt für eine Infektion be- stand, beobachteten die Forscher über 6 Monate bis maximal 2 Jahre nach. Als primären Studienendpunkt definierten sie das erste Shuntversagen aufgrund von In- fektionskomplikationen. Ergebnisse Bei 1594 Patienten – bei 533 der mit Stan- dard-, 535 der mit Antibiotika- und 526 der mit Silbershunt behandelten Personen – bestand zum Anlagezeitpunkt kein Anhalt für eine Infektion. Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten benötigten je 6% der mit einem Standard- bzw. silberimprägnierten Shunt behandel- ten Patienten (ursachenspezifische Hazard Ratio 0,99; 97,5%-KI 0,56–1,74) aufgrund einer Infektion eine Shuntrevision. Die An- lage eines antibiotikabeschichteten Kathe- ters schützte hingegen im Vergleich zum Standardshunt vor dieser Komplikation: Nur 2% der Patienten dieser Gruppe erhiel- ten eine infektionsbedingte Shuntrevision (ursachenspezifische Hazard Ratio 0,38; 97,5%-KI 0,18–0,80). Bei Patienten mit Shuntinfektion isolierten die Studienini- tiatoren am häufigsten Staphylococcus aureus sowie koagulasenegative Staphylo- kokken. Patienten mit antibiotikabeschich- teten Shunts erlitten im Vergleich zu den Patienten der beiden anderen Gruppen sel- tener Staphylokokken- und grampositive Pädiatrie up2date 2020; 15

Infektionen. Eine Kostenanalyse unter den Bedingungen des britischen Gesundheits- systems errechnete bei Verwendung anti- biotikabeschichteter Shunts pro vermie- dener Infektion eine Kostenersparnis von 135 753 Pfund. FA Z I T Angesichts der Studienergebnisse empfehlen die Wissenschaftler: Bei der Anlage des ersten ventrikulo- peritonealen Shunts sollte in Großbri- tannien ein antibiotikabeschichteter Katheter gewählt werden. Die initial höheren Kosten gleichen sich im Ver- lauf durch die Einsparungen aufgrund seltenerer Infektionskomplikationen aus. Den stärksten Nutzen sehen sie dabei bei jungen Hydrozephalus- patienten. Ob diese Ergebnisse und Berechnungen auch auf andere Ge- sundheitssysteme übertragbar sind, sei zu prüfen. Dr. med. Judith Lorenz, Künzell Zystische Fibrose: Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor wirksam und sicher Middleton PG et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Iva- caftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019; 381: 1809–1819. doi:10.1056/NEJMoa1908639 Heijerman HGM et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combi- nation regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double- blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019; 394: 1940–1948. doi:10.1016/S0140-6736(19) 32597-8 Nahezu 90% der Patienten mit einer zystischen Fibrose (CF) haben min- destens eine Phe508del-Mutation des CFTR-Gens (CFTR: Cystic Fibrosis Trans- membrane Conductance Regulator) und rund 50% sind homozygote Muta- tionsträger. Mit der Wirkstoffkombi- nation aus Tezacaftor, Ivacaftor und Elexacaftor steht für viele Betroffene nun vermutlich eine kausale medika- mentöse Mukoviszidosetherapie zur Verfügung, wie 2 Forscherteams be- richten. Die Phe508del-CFTR-Mutation führt zu schweren intrazellulären Prozessierungs- und Trafficking-Defekten des CFTR-Pro- teins, einem an der Zelloberfläche lokali- sierten Anionenkanal. Die Folge sind quan- titative und funktionelle Einschränkungen des transmembranären epithelialen An- ionentransports. Sogenannte CFTR-Kor- rektoren (z. B. Tezacaftor) und CFTR-Po- tentiatoren (z. B. Ivacaftor) können zwar die Menge des auf der Zelloberfläche ex- primierten CFTR-Proteins steigern und sei- ne Funktion verbessern, eine vollständige Wiederherstellung des defekten Mem- brankanals erlauben diese beiden Wirk- stoffgruppen jedoch nicht. Abhilfe ver- spricht nun die zusätzliche Gabe von Ele- xacaftor (VX-445), einem bereits in Pha- se‑II-Studien erfolgreich getesteten Next- Generation-CFTR-Korrektor, der in Kombi- nation mit den beiden anderen Wirkstof- fen die intrazelluläre CFTR-Proteinprozes- sierung und das -Trafficking und damit die Funktion des CFTR-Proteins noch besser wiederherstellen soll. Unabhängig von- einander prüften nun 2 internationale Wis- senschaftlerteams die Effektivität (Ver- änderung der Einsekundenkapazität/FEV1) und Sicherheit der Dreifachtherapie im Rahmen zweier randomisierter Phase-III- Studien. Teilnehmer waren 107 CF-Patien- ten im Alter ≥ 12 Jahren mit einer homozy- goten Phe508del-Mutation bzw. 403 Pa- tienten im Alter ≥ 12 Jahre mit einer hete- rozygoten Phe508del-CFTR-Mutation mit Minimal-Function-CFTR-Mutation (Geno- typ Phe508del-Minimal Function). Gemäß Randomisierung erhielt etwa die Hälfte der homozygoten Mutationsträger über 4 Wochen die orale Dreifachkombination aus Tezacaftor, Ivacaftor und Elexacaftor, die andere Hälfte dagegen lediglich Teza- caftor plus Ivacaftor. Je etwa die Hälfte der heterozygoten Mutationsträger mit Minimal-Function-CFTR-Mutation wurden über 24 Wochen mit der Dreifachkom- bination bzw. Placebo behandelt. Ergebnisse In beiden Untersuchungen erwies sich die Dreifachkombination der Kontrollinter- vention als überlegen: Die Patienten bei- der Studien profitierten sowohl hinsicht- lich der Einsekundenkapazität als auch hinsichtlich der Chloridkonzentration im Schweiß sowie der Lebensqualität von der Tripletherapie aus Tezacaftor, Ivacaftor und Elexacaftor. Auch im Hinblick auf das Körpergewicht, einen wichtigen Prog- noseparameter, beobachteten die Wissen- schaftler positive Effekte. Insgesamt ver- trugen die Studienteilnehmer die Kom- binationsbehandlung gut, die beobachte- ten Nebenwirkungen waren überwiegend leichter bis mäßiger Natur. Schwere Ne- benwirkungen und nebenwirkungsbeding- te Therapieabbrüche traten selten auf. FA Z I T Die Forscherteams schlussfolgern: Sowohl Patienten mit einer homo- zygoten Phe508del-Mutation als auch Patienten mit dem Genotyp Phe508del-Minimal Function profitie- ren hinsichtlich der Lungen- und CFTR-Funktion sowie der Lebensqua- lität von der – in der Regel gut ver- träglichen – Dreifachtherapie aus Tezacaftor, Ivacaftor und Elexacaftor. Dieser neue, kausale Ansatz hat ihrer Einschätzung zufolge das Potenzial, die CF-Therapie und das Leben der Betroffenen grundlegend zu ver- ändern. Dr. med. Judith Lorenz, Künzell Pädiatrie up2date 2020; 15 7

Impressum Pädiatrie up2date 15. Jahrgang Die Pädiatrie up2date erscheint 4-mal jährlich. ISSN (Print): 1611-6445 eISSN: 1862-9393 Redaktion Sie erreichen die Redaktion unter: paed-u2d.impressum@thieme.de V. i. S. d. P.: Lea-Marie Tröster, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart Eigentümer & Copyright © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York 2020 Schriftleitung Prof. Dr. med. Jörg Dötsch Klinik und Poliklinik für Kinder- u. Jugendmedizin Universitätsklinikum Köln Kerpener Str. 62 50937 Köln Tel.: + 49 221 478-4350 E-Mail: joerg.doetsch@uk-koeln.de Weitere Herausgeber Univ.-Prof. Dr. med. Regina Ensenauer Bereich Pädiatrische Stoffwechselstörungen, Universitäts-Kinderklinik, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf Tel.: + 49 211 8 11 76 95 E-Mail: regina.ensenauer@med.uni-duesseldorf.de Prof. Dr. med. Markus Knuf Klinik für Kinder und Jugendliche Helios Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden Ludwig-Erhard-Straße 100, 65199 Wiesbaden Tel.: +49 611 43-25 55 E-Mail: markus.knuf@helios-gesundheit.de Prof. Dr. med. Franz-Josef Kretz Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin Klinikum Stuttgart Olgahospital Bismarckstr. 8, 70176 Stuttgart, Tel.: + 49 711 278-7 33 31 E-Mail: f.kretz@klinikum-stuttgart.de Dr. med. Klaus Rodens Gemeinschaftspraxis für Kinder und Jugendliche Angertorstr. 6, 89129 Langenau Tel.: + 49 73 45-50 51 E-Mail: k.p.rodens@gmail.com Prof. Dr. med. Fred Zepp Kinderklinik und Kinderpoliklinik Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz Tel.: + 49 6131 17 73 26 E-Mail: fred.zepp@unimedizin-mainz.de Die Herausgeber sind nicht verantwortlich für in der Zeitschrift enthaltene Anzeigen und Beilagen. 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Soweit in diesem Heft eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Verlag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese An- gabe dem Wissensstand bei Fertigstellung der Zeit- schrift entspricht. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Appli- kationsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der ver- wendeten Präparate und ggf. nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Emp- fehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kon- traindikationen gegenüber der Angabe in dieser Zeit- schrift abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder sol- chen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. 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In- ternet, Intranet oder andere leitungsgebundene oder ‑ungebundene Datennetze), u. a. durch Wiedergabe auf stationären oder mobilen Empfangsgeräten, Mo- nitoren, Smartphones, Tablets oder sonstigen Emp- fangsgeräten per Download (z. B. PDF, ePub, App) oder Abruf in sonstiger Form etc. Hinweis zu Studienreferaten Die Autorinnen und Autoren unserer Referaterubriken schreiben frei- oder nebenberuflich für verschiedene Auftraggeber aus Verlagsbranche, Wissenschaft und Industrie. Bei Fragen zu Interessenkonflikten einzel- ner Autoren wenden Sie sich bitte mit der im Impres- sum unter „Redaktion“ genannten E-Mail-Adresse an den Verlag. Datenschutz Wo datenschutzrechtlich erforderlich, wurden die Na- men und weitere Daten von Personen redaktionell verändert (Tarnnamen). Dies ist grundsätzlich der Fall bei Patienten, ihren Angehörigen und Freunden, z. T. auch bei weiteren Personen, die z. B. in die Behand- lung von Patienten eingebunden sind. Printed in Germany Umschlaggestaltung: Thieme Gruppe Satz: Ziegler und Müller, Kirchentellinsfurt Druck und Bindung: Grafisches Centrum Cuno GmbH & Co. KG, Calbe (Saale) 8 Pädiatrie up2date 2020; 15

CME-Fortbildung Unter dieser Rubrik sind bereits erschienen: Autismus-Spektrum-Störungen im Kindes- und Jugendalter O. Fricke, C. Lechmann Heft 1/2019 Vorsorgeuntersuchungen bei Jugendlichen – Teil 1 T. Baumann Heft 2/2015 Das frühkindliche Spielverhalten – ein Spiegel der kognitiven Entwicklung J. Bonhoeffer, O. Jenni Heft 4/2018 Chronischer Mittelohrerguss M. Jungehülsing, C. Erle-Bischoff Heft 4/2013 Die Bedeutung der Pubertät bei chronischen Erkrankungen oder Behinderungen R. Draths, D. lʼAllemand-Jander Heft 4/2018 Regulationsstörungen A. Schirmer-Petri, L. Többens Heft 3/2018 Wie Kinder die Welt abbilden – und was man daraus folgern kann O. Jenni Heft 3/2013 Wachstumsschmerzen H.-I. Huppertz Heft 2/2013 „Floppy Baby“ A. Klein, E. Boltshauser Heft 4/2011 Elektronische Medien und frühe Kindheit V. Mall, F. W. Paulus Heft 2/2018 Asperger-Syndrom R. Gundelfinger Heft 3/2011 Das späte Frühgeborene – unterschätzte Morbidität R. Klein, A. Kribs Heft 1/2018 Die Entdeckung der Sprache B. Zollinger Heft 3/2010 Das Entwicklungsprofil O. Jenni, C. Benz, B. Latal Heft 2/2011 Primärer vesikoureteraler Reflux R. Beetz Heft 3/2016 Psychosomatische Störungen im Kindes- und Jugendalter S. Towfigh, L. Kuntze, M. von Aster Heft 2/2016 Entwicklungspädiatrische Säuglingsuntersuchung T. Baumann Heft 1/2009 Motorik im Schulalter O. Jenni, J. Caflisch, B. Latal Heft 4/2008 Perinatale Programmierung E. Nüsken, F. Lechner, K.-D. Nüsken Heft 1/2016 Vorsorgeuntersuchungen bei Jugendlichen – Teil 2 T. Baumann Heft 3/2015 Gedeihstörungen M. Rhein, M. Knuf Heft 2/2008 Schlafstörungen O. Jenni, C. Benz Heft 4/2007 Vesikoureteraler Reflux H. Bachmann Heft 3/2007 ALLES ONLINE LESEN IHR ONLINE-SAMMELORDNER JETZT FREISCHALTEN Mit der eRef lesen Sie Ihre Zeitschrift: online wie offline, am PC und mobil, alle bereits erschienenen Artikel. Für Abonnenten kostenlos! https://eref.thieme.de/paed-u2d Sie möchten jederzeit und überall auf Ihr up2date-Archiv zu- greifen? Kein Problem! Ihren immer aktuellen Online- Sammelordner finden Sie unter: https://eref.thieme.de/IFP71 Sie haben Ihre Zeit- schrift noch nicht freigeschaltet? Ein Klick genügt: www.thieme.de/eref-registrierung

CME-Fortbildung Vorsorge- und Früherkennungs- untersuchungen für Kinder in Deutschland Burkhard Lawrenz Vorsorge- und Krankheitsfrüherkennungsprogramme für Kinder sind wichtige Elemente der primären und sekundären Prävention in dieser Altersgruppe. Wesent- liche Inhalte sind vorausschauende Beratung und Screening auf frühe Symptome behandelbarer Erkrankungen. Ein entsprechendes Programm wurde in Deutschland im Jahr 1971 etabliert und seither ständig ausgebaut und verbessert. Dieser Beitrag erläutert die aktuellen Inhalte und deren Hintergründe. Gesundheitsförderung und Prävention Gesundheitsförderung wird häufig mit Prävention gleich- gesetzt, zielt aber auf eine allgemeine Verbesserung der Gesundheit durch Förderung gesund erhaltender Schutz- faktoren („Salutogenese“) [1] ohne Zielrichtung auf eine bestimmte Krankheit. Merke Kinder- und Jugendärzte fühlen sich beidem ver- pflichtet: der Beratung des einzelnen Kindes und seiner Eltern zur Verhaltensprävention und ebenso der politischen und gesellschaftlichen Anwaltschaft durch Einsatz für gesunde und entwicklungs- fördernde Verhältnisse für alle Kinder. Prävention richtet ihren Akzent immer auf bestimmte Krankheiten (z. B. Bluthochdruck, Arteriosklerose oder Übergewicht). Zentrale Strategie der Prävention ist es, die Auslösefaktoren von Krankheiten zurückzudrängen oder ganz auszuschalten. In der Regel wird Prävention da- mit nicht nur als Aufgabe der Medizin verstanden, son- dern erfolgt interdisziplinär unter Mitwirkung von Psy- chologie, Soziologie und Pädagogik. Präventive Maßnah- men sind langfristig angelegt und zielen auf langfristige Veränderungen der Einstellung, des Erlebens und des Verhaltens. Präventionsmaßnahmen sind sowohl Medizinische ethisch-normativ als auch ökonomisch begründet: Indivi- duelles Leid soll so weit wie möglich verhindert, die Le- bensqualität der Menschen verbessert und das Leben selbst verlängert werden. Gleichzeitig soll Prävention die individuellen wie ökono- mischen Lasten für dann unnötig gewordene Krankenbe- handlungen verringern. gesamtgesellschaftlichen Verhaltens- und Verhältnisprävention Wir unterscheiden zwischen Verhaltensprävention (die gezielt auf das Handeln einzelner Personen ausgerichtet ist) und Verhältnisprävention (die auf das Umfeld und die Lebensumstände ausgerichtet ist). Dies wird in den Satzungen zahlreicher nationaler pädia- trischer Verbände und Fachgesellschaften betont, z. B. der American Academy of Pediatrics (AAP), des Berufs- verbands der Kinder- und Jugendärzte e. V. (BVKJ) und der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedi- zin e. V. (DGKJ). Krankheitsprävention Prävention (lateinisch praevenire, „zuvorkommen“ʼ „ver- hüten“) bezeichnet Maßnahmen zur Abwendung von un- erwünschten Ereignissen oder Zuständen, die mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit eintreffen könnten, wenn nichts getan werden würde. Prävention setzt zunächst voraus, dass geeignete Maßnahmen verfügbar sind, um den Eintritt dieser Ereignisse zu beeinflussen. Krankheits- prävention versucht, den Gesundheitszustand der Bevöl- kerung, von Bevölkerungsgruppen oder einzelnen Per- sonen zu erhalten oder zu verbessern. Das entspre- chende Teilgebiet der Medizin wird als Präventivmedizin bezeichnet. Die Begriffe „Vorbeugung“ und „Prophylaxe“ (altgriechisch prophylásso, „von vornherein ausschlie- ßen“) werden synonym zum Präventionsbegriff verwen- det. Der Begriff der Krankheitsprävention wird außerdem un- tergliedert nach dem Ansatzpunkt innerhalb des zeitli- chen Verlaufs von Krankheiten und der Form der Ausrich- tung (▶ Tab. 1). Dabei versucht die Primärprävention durch gezielte Maßnahmen, bestimmte Erkrankungen, Mangelzustände und Unfälle noch vor deren Eintritt zu Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28 11

CME-Fortbildung ▶ Tab. 1 Primäre, sekundäre, tertiäre und quartäre Prävention. Prävention Zielgruppe primär Gesunde Ziele Beispiele Erkrankung verhindern Arteriosklerose verhindern durch gesunde Ernährung und Bewegung sekundär tertiär quartär Erkrankte ohne oder mit wenig Symptomen Früherkennung mit besserem Behandlungs- erfolg konnatale Hypothyreose erkennen und frühzeitig behandeln, um normale Entwicklung zu ermög- lichen chronisch Kranke chronisch Kranke Verschlimmerung des Zustands und Krankheits- folgen verhindern gute Diabeteseinstellung, um Krisen und Gefäß- schäden zu verhindern Rückfälle verhindern, Therapie- nebenwirkungen vermindern, unnötige Therapien vermeiden Krebs bei Kindern mit effektiver, aber bestverträglicher Therapie behandeln, Bestrahlung und Kardiotoxizität reduzieren verhindern (z. B. Beratung der Eltern zur Vorbeugung des plötzlichen Kindstods, prophylaktische Vitamin- und Spu- renelementgaben, Impfungen, altersadaptierte Unfall- verhütung). Ziel der Sekundärprävention ist die frühestmögliche Er- kennung bereits bestehender Krankheiten, um Krank- heitsfolgen und Komplikationen verhindern zu können und dadurch die Langzeitprognose zu verbessern. Die Früherkennungsuntersuchungen U1–U9 für Kinder und die Jugendgesundheitsuntersuchung J1 in Deutschland stellen eine Kombination primärer und sekundärer Prä- ventionsmaßnahmen dar, wobei anfangs die Sekundär- prävention im Fokus stand, während die Primärpräven- tion in den letzten Jahren erfreulicherweise an Bedeutung gewonnen hat. Tertiärprävention bezieht sich auf alle Maßnahmen bei chronischen Erkrankungen, die einer weiteren Ver- schlechterung entgegenwirken sollen. Quartärprävention bezeichnet Maßnahmen und Strategien zur Rückfallpro- phylaxe, zur Verminderung von Therapienebenwirkungen und zur Vermeidung unnötiger medizinischer Maßnah- men. Losgelöst von der zeitlichen Dimension richtet sich die universelle Prävention an die gesamte Bevölkerung, selek- tive Prävention an besonders gefährdete Personen und indizierte Prävention an bereits betroffene. Sekundärprävention: Krankheits- früherkennung durch Screening Zur Früherkennung von Krankheiten werden universelle oder selektive Screening-Strategien verwendet. Meist werden Screening-Untersuchungen für bestimmte Al- ters- oder Risikogruppen eingesetzt. Dabei muss man im- mer bedenken: Merke Ein Screening kann nur einen positiven oder negativen Befund liefern, aber keine Diagnose. Da es falsch positive Befunde gibt, kann eine Diagnose nur durch entsprechende Konfirmationsdiagnostik ge- stellt werden. Da es aber auch falsch negative Befunde gibt, kann ein negatives Screening eine Krankheit nicht immer definitiv ausschließen. Eine hohe Sensitivität (we- nig falsch negative Befunde) führt zu einer geringeren Spezifität (mehr falsch positive Befunde) und umgekehrt. Das ist systemimmanent und kann nur begrenzt beein- flusst werden. Screening-Methoden unterscheiden sich aber in ihrer Qualität, z. B. gibt es beim heute üblichen Screening auf zahlreiche angeborene Stoffwechselstö- rungen durch Tandem-Massenspektrometrie (MS‑MS) kaum noch falsch negative und dennoch nur sehr wenig falsch positive Befunde, während beim Neugeborenen- Hör-Screening sowohl falsch positive als auch falsch ne- gative Befunde häufig sind. Eine frühe Krankheitsdiagnose – z. B. nach bestätigtem auffälligen Screening – kann für Betroffene auch Nachtei- le haben, insbesondere wenn keine wirksamen Behand- lungsoptionen bestehen. Daher haben Wilson und Jung- ner im Auftrag der WHO schon im Jahr 1968 Kriterien festgelegt, unter welchen Voraussetzungen ein Krank- heits-Screening sinnvoll erscheint [2]. Diese wurden im Jahr 2018 von einer kanadischen Arbeitsgruppe in einem modifizierten Delphi-Prozess nach einer systematischen Literaturrecherche und Analyse der zwischenzeitlichen Publikationen zum Thema revidiert [3] (s. Infobox). 12 Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28

9. Alle Komponenten des Screening-Programms* sollen klinisch, sozial und ethisch akzeptabel für Screening-Teilnehmer, Professionelle im Gesund- heitswesen und Gesellschaft sein, und es soll effek- tive Methoden geben, Screening-Teilnehmer zu einer informierten Entscheidung zu führen, um ihre Autonomie zu fördern und ihre Rechte zu schützen. 10. Der erwartete Nutzen (z. B. verbesserte Teilhabe oder Lebensqualität, verminderte Mortalität) und Schaden (z. B. Überdiagnose und Überbehandlung) für Screening-Teilnehmer und Gesellschaft soll klar definiert und akzeptabel sein. Durch hochwertige wissenschaftliche Evidenz soll belegt sein (oder durch Begleitforschung gezeigt werden), dass der Nutzen den potenziellen Schaden überwiegt. 11. Eine ökonomische Auswertung (z. B. Kosten-Effek- tivitäts-Analysen, Kosten-Nutzen-Analysen) des Screening-Programms aus der Sicht des Gesund- heitssystems oder der Gesellschaft soll erfolgen oder eindeutig geplant werden, um die vollen Kos- ten und Effekte der Implementierung, Durchfüh- rung und Aufrechterhaltung des Programms zu er- fassen. Dabei sollen auch Folgekosten und mögliche Effekte durch Einsatz der Mittel für alternative Stra- tegien (wie primäre Prävention, verbesserte Be- handlung und andere medizinische Maßnahmen) berücksichtigt werden. 12. Das Screening-Programm soll klare Ziele haben, die ausdrücklich mit Planung, Monitoring, Evaluation und Berichterstattung verbunden sind, mit fest- gelegten Informationswegen und Finanzierung, um anhaltende Qualitätskontrollen und das Erreichen von Qualitätszielen zu sichern. (* Komponenten eines Screening-Programms schließen Rekrutierung, Testung, Informationszugang, Diagnose, Weiterleitung, Behandlung, Nachverfolgung, Patienten- schulung und Unterstützung, Mitarbeitertraining, Programmmanagement und Evaluation ein.) INFO Aktualisierte Screening-Kriterien [3] 1. Die Epidemiologie der Erkrankung soll bekannt und die Erkrankung ein bedeutsames Gesundheitsproblem sein (z. B. hohe oder ansteigende Inzidenz oder Prä- valenz, bedeutsame Morbidität oder Mortalität). 2. Der natürliche Verlauf der Erkrankung soll bekannt und die Erkrankung gut definiert sein; es soll eine identi- fizierbare präsymptomatische Phase geben. 3. Die Zielpopulation soll klar definiert (z. B. durch einen Altersbereich), identifizierbar und erreichbar sein. 4. Die Güte des Tests soll für das Screening-Ziel ange- messen sein, mit allen testspezifischen Schlüsselkom- ponenten wie Genauigkeit (Sensitivität, Spezifität und positiver prädiktiver Wert), Zuverlässigkeit und Wie- derholbarkeit. Der Test soll für die Zielpopulation akzeptabel und sicher, kostengünstig und effizient anwendbar sein. 5. Die Testergebnisse sollen eindeutig interpretierbar sein und bestimmen (mit bekannter Verteilung der Testwerte und gut definierten und konsentierten Grenzwerten), welchen Screening-Teilnehmern Konfirmationsdiagnostik oder andere Maßnahmen angeboten werden sollen und welchen nicht. 6. Es soll einen konsentierten Handlungsablauf für Teil- nehmer mit positivem Testergebnis geben, der Konfir- mationsdiagnostik, Behandlung oder Intervention und Weiterversorgung einschließt. Die Versorgung soll den natürlichen Verlauf der Erkrankung verändern, für Be- troffene verfügbar, erreichbar und annehmbar sein, und die Prognose verbessern (z. B. verbesserte Teil- habe oder Lebensqualität, verminderte Mortalität). Die Belastung für alle Testteilnehmer soll verstanden und akzeptierbar und die Auswirkungen falsch positi- ver und falsch negativer Testergebnisse minimal sein. 7. Es soll eine angemessene Infrastruktur (z. B. finanzielle und personelle Ressourcen, Informationswege, Test- einrichtungen, Ausstattung und Testtechnologie) oder einen klaren Plan zur Entwicklung einer angemessenen Infrastruktur geben, der für das Setting geeignet ist und zeitnahen Zugang zu allen Komponenten des Screenings erlaubt*. 8. Alle Komponenten des Screening-Programms* sollen koordiniert und – wo möglich – in das Gesundheits- system integriert werden (einschließlich eines formel- len Systems zur Information, Beratung, Weiterleitung und Management der Behandlung von Screening- Teilnehmern), um die Kontinuität der Betreuung zu optimieren und dafür zu sorgen, dass kein Screening- Teilnehmer aus der Betreuung fällt. Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28 13

CME-Fortbildung Grundlagen des Vorsorge- und Früh- erkennungsprogramms in Deutschland Im Jahr 1971 begründete der Gesetzgeber im § 26 des 5. Sozialgesetzbuches (SGB V) den Anspruch von Kindern bis zum 6. Lebensjahr (LJ) auf „Untersuchungen zur Früh- erkennung von Krankheiten, die ihre körperliche, geistige oder psychosoziale Entwicklung in nicht geringem Maße gefährden“. Der damalige „Gemeinsame Bundesaus- schuss der Ärzte und Krankenkassen“ (G‑BA, inzwischen nur noch „Gemeinsamer Bundesausschuss“), hat diesen Anspruch in seinen „Kinder-Richtlinien“ geregelt und ein „Kinderuntersuchungsheft“ konzipiert, das von der Kas- senärztlichen Bundesvereinigung (KBV) gedruckt und von den regionalen Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) kostenlos an alle Geburtskliniken, Geburtshäuser, Hebammen, Hausärzte und Pädiater ausgegeben wird. Die Kinder-Richtlinien wurden vom G‑BA immer wieder geändert und um neue Untersuchungen erweitert. 2016 wurde das Kinderfrüherkennungsprogramm kom- plett neu strukturiert und die „Kinder-Richtlinien“ in „Kinder-Richtlinie“ umbenannt [4]. Obwohl der Gesetz- geber den Geltungsbereich des § 26 SGB V inzwischen vom 6. auf das 18. LJ erweitert hatte, enthält die neue Kinder-Richtlinie unverändert 10 Untersuchungen (U1– U9 inkl. U7a) bis zum 6. LJ, aber keine neuen Unter- suchungen im Schulalter. Das Neugeborenen-Screening (NGS) wurde um ein Screening auf Mukoviszidose (zysti- sche Fibrose, CF) erweitert. Das bereits vorher von vielen Geburtskliniken, Pädiatern und HNO-Ärzten praktizierte Neugeborenen-Hör-Screening (NHS) wurde obligat. Das Screening auf Störungen der psychomotorischen Ent- wicklung wurde überarbeitet und erweitert. Die körper- liche Untersuchung wurde auf die Erkennung von Kindes- misshandlung und ‑vernachlässigung spezifiziert. Das Seh-Screening wurde optimiert und die primärpräventive vorausschauende Beratung bekam größeres Gewicht. INFO Richtlinien des G‑BA Richtlinien des G‑BA regeln den Anspruch der ge- setzlich Versicherten auf Leistung und sind (im Gegensatz zu medizinischen Leitlinien) für Kranken- kassen und deren Verbände, Kassenärztliche Ver- einigungen, Vertragsärzte, deren Gemeinschaften, ärztlich geleitete Einrichtungen und den öffentlichen Gesundheitsdienst sowie für die Versicherten ver- bindlich. Für privat Versicherte gelten sie als medizi- nischer Standard (BGH, Urteil vom 25.11.2003, VI ZR 8/03). Die Kinderfrüherkennnungsuntersuchungen (U) U1–U9 werden im gelben „Kinderuntersuchungsheft“ dokumen- tiert. Der Inhalt dieses Hefts gibt den Inhalt der Kinder- Richtlinie wieder und stellt daher für alle Beteiligten nachvollziehbar den verbindlichen Standard für die U dar, der in der Patientenversorgung nicht unterschritten wer- den darf, auch nicht bei privat versicherten Kindern. Der aktuelle Standard wird im Folgenden dargestellt und er- läutert. U1: Neugeborenen-Erstuntersuchung Die U1 darf von jedem Arzt und von jeder Hebamme durchgeführt werden. Nur wenn ein Pädiater bei der Ge- burt anwesend ist (bei Risikogeburten oder Komplikatio- nen), fällt sie in seinen Aufgabenbereich. In den ersten Lebensminuten wird die Adaptation des Neugeborenen beobachtet und bei Bedarf unterstützt. Der APGAR-Wert [5] wird 5 und 10 Minuten postnatal bestimmt und im gelben Heft dokumentiert (der 1-Minuten-Apgar wird nicht mehr dokumentiert, da kein Zusammenhang mit der Prognose des Kindes gezeigt werden konnte [5]). Na- belarterien-pH und Basenüberschuss werden gemessen und dokumentiert. Innerhalb der ersten 30 Minuten post- natal soll das Neugeborene auf Reifezeichen, äußere Fehl- bildungen, Geburtstraumata, Ikterus und Ödeme unter- sucht sowie das Geschlecht festgestellt werden. Bei inter- sexuellem Genitale erfolgt keine vorläufige Festlegung, sondern es wird ein „unbestimmtes“ Geschlecht einge- tragen. Körperlänge und Gewicht werden gemessen, nicht aber der Kopfumfang, da die Kopfhaut postnatal meist geschwollen ist und der Umfang bis zur U2 meist abnimmt. Durch die Untersuchung soll der Körperkon- takt zwischen Mutter und Kind nicht unnötig früh und nicht unnötig lange unterbrochen werden, um die Bin- dungsentwicklung möglichst wenig zu stören (optimal wäre dafür 1 Stunde postnatal) [5]. Nach U1: spezielle Früherkennungs- untersuchungen Pulsoxymetrie-Screening (POS) Kritische angeborene Herzfehler sind häufig in den ersten Lebensstunden asymptomatisch, können aber in den ers- ten Lebenstagen (LT) zu einem akuten klinischen Verfall führen. Bis der Herzfehler als Ursache erkannt wird, kön- nen bereits irreversible Schäden eingetreten sein. 60% dieser Vitien werden heute durch die pränatale Sonogra- fie erkannt. 20% sind postnatal symptomatisch, z. B. mit einem Systolikum oder abgeschwächten Femoralispul- sen. Weitere 16% können durch ein postnatales Pulsoxy- metrie-Screening aufgedeckt werden, 4% werden auch damit übersehen (▶ Abb. 1) [6]. Das Screening soll in der 25.–48. Lebensstunde (LS), in Ausnahmefällen schon ab der 5. LS, an einem Fuß durchgeführt werden. Liegt der Wert unter 96% oder gelingt die Messung nicht, muss in- nerhalb 1 Stunde erneut gemessen werden; lässt sich wieder kein Wert zwischen 96 und 100% messen, muss 14 Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28

umgehend eine kinderkardiologische Abklärung erfol- gen. Wurde die Messung postnatal versäumt oder nicht dokumentiert, muss sie bis zum 14. LT (= Ende der Tole- ranzzeit der U2) nachgeholt werden. Merke Durch das Pulsoxymetrie-Screening können 16 % aller kritischen angeborenen Herzfehler diagnostiziert werden – aber 80 % der mit anderen Methoden nicht auffindbaren! Erweitertes Neugeborenen-Screening (NGS) Den Eltern aller Neugeborenen (NG) wird ein Screening auf 14 Zielkrankheiten aus einer Blutprobe angeboten (s. Infobox). Neu kam im Sommer 2019 das Screening auf T-Zell-Defekte einschließlich der schweren kom- binierten Immundefekte (Severe Combined Immuno- Defeciency, SCID) hinzu, die mit allogener Stammzell- transplantation gut behandelbar ist. Das Screening er- folgt durch den Nachweis von „T-cell Receptor Excision Circles“ (TRECs), kleine DNA-Ringe, die bei der Produk- tion von T-Zell-Rezeptoren entstehen. Fehlen sie, so sind keine funktionsfähigen naiven T-Zellen vorhanden. Das ist nicht nur beim SCID der Fall, sondern kann auch ande- re Ursachen haben, sodass die Konfirmationsdiagnostik unbedingt in einer kompetenten Immundefektklinik er- folgen muss. Cave So lange der Verdacht auf einen Immundefekt nicht ausgeräumt ist, darf keine Rotavirus-Impfung erfol- gen, da es sich dabei um eine Lebendimpfung handelt und die Impfviren bei kombinierten Immundefekten eine chronische persistierende Infektion auslösen können, die praktisch nicht behandelbar ist. Somit wird durch das SCID‑NGS ein ganz seltenes schwe- res Risiko der Rotavirus-Impfung ausgeräumt – ein direk- ter Fortschritt für die ambulante Allgemeinpädiatrie! Das NGS wird durch MS‑MS aus Trockenblut auf Filter- papier durchgeführt. Das Blut muss zwischen der 36. und 72. LS entnommen werden. Meist wird dazu Kapillar- blut aus der Ferse abgenommen, venöses Blut ist ebenso geeignet, wenn es zur Verfügung steht. Zahlreiche De- tails sind bei Entnahme, Trocknung und Versand der Blut- probe zu beachten [9], z. B. muss es bei sehr unreifen Frühgeborenen im postmenstruellen Gestationsalter von 32 Schwangerschaftswochen (SSW) wiederholt werden und bei Reifgeborenen nach vorzeitiger Blutentnahme wegen Frühentlassung, vor Blutaustauschtransfusion etc. Antibiotika beim NG spielen keine Rolle mehr, seit Bakte- rienwachstumshemmtests (wie der früher verwendete Guthrie-Test) für das Screening nicht mehr eingesetzt werden; Probleme macht allerdings das neuerdings bei Schwangeren zur Behandlung von Harnwegsinfekten Diagnose durch Pulsoxymetrie- Screening mit allen 3 Methoden nicht erkannt 4 % 16 % Diagnose durch pränatale Sonografie 20 % 60 % Diagnose durch postnatale klinische Untersuchung ▶ Abb. 1 Diagnose kritischer konnataler Herzvitien. Grün: Diagnose durch pränatale Sonografie (60%). Petrol: Diagnose durch postnatale klinische Untersuchung (20 %). Blau: Diagnose durch Pulsoxymetrie- Screening (16 %). Curry: Mit allen 3 Methoden nicht erkannt (4%). gern eingesetzte Pivmecillinam (Pivmelam®, X-Systo®), weil es intrauterin auf das Kind übergeht und durch sei- nen Gehalt an Pivalinsäure beim NGS den falsch positiven Verdacht auf Isovalerianazidämie verursachen kann [7]. Das Nachholen eines nicht erfolgten Screenings ist in je- dem Lebensalter sinnvoll, besonders bei ätiologisch un- klaren Entwicklungsstörungen oder Erkrankungen. Die Kosten werden dennoch nur in den ersten 4 LW von der gesetzlichen Krankenversicherung übernommen. INFO Zielkrankheiten des NGS [4] ▪ adrenogenitales Syndrom ▪ Ahornsirupkrankheit ▪ Biotinidasemangel ▪ Carnitinzyklusdefekte ▪ Galaktosämie ▪ Glutarazidurie Typ I ▪ Hypothyreose ▪ Isovalerianazidämie ▪ Long-Chain-Hydroxy-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel ▪ Medium-Chain-Hydroxy-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel ▪ Phenylketonurie (einschließlich Hyperphenylalaninämien) ▪ T-Zell-Defekte (einschließlich schwere kombinierte Immun- defekte) ▪ Tyrosinämie Typ I ▪ Very-Long-Chain-Hydroxy-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28 15

CME-Fortbildung Screening auf Mukoviszidose Der G-BA hat das CF‑NGS 2016 mit einem Stufenschema aus der Bestimmung von immunreaktivem Trypsinogen (IRT), pankreatitisassoziiertem Protein (PAP) und DNA- Analyse eingeführt [4]. Seit 2013 gilt das Gendiagnostik- gesetz (GenDG). Daher ist vor Durchführung des CF‑NGS eine ärztliche Aufklärung nach den Vorgaben des GenDG notwendig. Die Aufklärung durch eine Hebamme, die das Blut entnimmt, mit Rückfragemöglichkeit beim Arzt reicht für das NGS ansonsten aus, für das CF‑NGS nicht. Daher wird die Einwilligung für das CF‑NGS im gelben Heft auf einer eigenen Seite dokumentiert. Ein Nach- holen des CF‑NGS ist nur bis zum Ende der 4. LW möglich, da es für ältere Kinder keine evidenzbasierten Grenzwer- te für IRT und PAP mehr gibt. Neugeborenen-Hör-Screening (NHS) Laut Kinder-Richtlinie sollen alle NG mittels TEOAE (Tran- sitorisch Evozierte OtoAkustische Emissionen) oder AABR (Automated Auditory Brainstem Response) an beiden Ohren gescreent werden, Kinder mit Risikofaktoren für angeborene Hörstörungen ausschließlich mit AABR. Al- lerdings gibt es keinen allgemein anerkannten und evi- denzbasierten Katalog für solche Risikofaktoren. Das Screening soll in den ersten 3 LT erfolgen, spätestens im Rahmen der U2 (also bis zum 14. LT), bei Frühgeborenen spätestens zum errechneten Geburtstermin. Bei thera- piebedürftig kranken Kindern ist ein Aufschub bis zum 3. LM erlaubt [4]. Auffällige Befunde sollen bis zum Ende des 3. LM abge- klärt und die Kinder mit bestätigter Hörstörung bis zum Ende des 6. LM einer angepassten Therapie zugeführt werden. Dies gelingt leider zumindest in Deutschland nur sehr unzureichend. Nur wenn alle auffälligen Scree- ning-Befunde bis zur endgültigen Abklärung nachverfolgt werden (sog. „Tracking“), wird ein adäquates Diagnoseal- ter erreicht [8]. Dies erfolgt in Deutschland nur in weni- gen Bundesländern durch Tracking-Zentralen, die auch die auffälligen Befunde des NGS nachverfolgen. U2 und U3: Screening auf konnatale Hüftdysplasie Hüftdysplasien führen unbehandelt zu mangelnder Aus- bildung der knöchernen Hüftpfanne und dadurch zur Früharthrose. Während konnatale Hüftluxationen meist durch eine Abduktionshemmung der Hüften auffallen, sind Dysplasien bei der klinischen Untersuchung kaum feststellbar. Cave Der früher verwendete Ortolani-Test besteht in einer artifiziellen Subluxation der Hüfte mit nachfolgen- dem Repositionsmanöver und soll wegen der Gefahr der Auslösung einer Hüftkopfnekrose nicht mehr durchgeführt werden. Die Sonografie der Hüftgelenke nach Graf macht ein Screening möglich [9]. Da sich bei U2 noch sehr viele un- reife, kontrollbedürftige Befunde finden, sieht die Kinder- Richtlinie hier nur ein selektives Screening für Kinder mit Risikofaktoren vor (Geburt aus Beckenendlage, Hüftluxa- tion oder Hüftdysplasie in der Herkunftsfamilie, Stel- lungsanomalien der Füße und Fehlbildungen). Der Be- fund dieses selektiven Screenings im Rahmen der U2 wird auf der Seite für das universelle Screening im Anschluss an die U3 als Vorbefund eingetragen. Das universelle Screening besteht aus einer klinischen Untersuchung der Hüftgelenke auf Beweglichkeit (ins- besondere Abduktionshemmung) ohne Ortolani-Test und auf Beinlängendifferenz bei U2 und U3 sowie aus einer Hüftsonografie in der 4.–5. Lebenswoche mit Tole- ranzzeit bis zur 8. Lebenswoche (entsprechend der U3). Kriterien für Kontrolluntersuchungen, Konfirmations- diagnostik und Therapieindikation sind publiziert [9]. Die American Academy of Pediatrics betrachtet die Effektivi- tät der Methode jedoch nicht als ausreichend evidenzba- siert und empfiehlt daher kein universelles sonogra- fisches Hüft-Screening [10]. Merke Das Screening auf konnatale Hüftdysplasien ist bei der U2 anamnestisch, klinisch und selektiv sono- grafisch, bei der U3 universell sonografisch. U2 bis U9: Sekundärprävention Zeiträume und Struktur Anders als die U1 werden alle weiteren U von einem Arzt durchgeführt. Eine pädiatrische Weiterbildung ist dafür eigentlich erforderlich, aber leider nicht vorgeschrieben. Die Zeiträume, in denen die weiteren U durchgeführt werden sollen (Untersuchungszeiträume) bzw. maximal durchgeführt werden können (Toleranzgrenzen), finden sich in ▶ Tab. 2. Auch bei Frühgeborenen gilt das chrono- ▶ Tab. 2 Zeiträume und Toleranzgrenzen der U2–U9 [4]. Untersuchung Zeitraum Toleranzgrenzen U2 U3 U4 U5 U6 U7 U7a U8 U9 ߗ3.–10. LT ߗ4.–5. LW ߗ3.–4. LM ߗ6.–7. LM 10.–12. LM 21.–24. LM 34.–36. LM 46.–48. LM 60.–64. LM ߗ3.–14. LT ߗ3.–8. LW ߗ2.–4½ LM ߗ5.–8. LM ߗ9.–14. LM 20.–27. LM 33.–38. LM 43.–50. LM 58.–66. LM 16 Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28

logische und nicht das korrigierte Alter; jedoch muss die Frühgeburt bei der Beurteilung der Ergebnisse berück- sichtigt werden [4]. Jede U beginnt mit einer etwa einseitigen Elterninforma- tion. Ab U3 folgt ein Feld für Notizen der Eltern, in dem sie sich Auffälligkeiten, Beobachtungen und Fragen an die Ärztin oder den Arzt notieren können. Es folgt die Anamnese, gegliedert in Eigen-, Familien- und Sozialanamnese. Ab U4 entfällt die Familienanamnese. Die anschließende orientierende Beurteilung der Ent- wicklung kann an die MFA delegiert werden. Danach folgt die ärztliche körperliche Untersuchung. Eine primärpräventive („antizipatorische“ oder „voraus- schauende“) Beratung erweitert das Programm von der reinen Früherkennung zur echten Vorsorge. Altersspezi- fische Themen sind vorgegeben. Zum Abschluss werden die relevanten Ergebnisse zusam- mengefasst: anamnestische Auffälligkeiten, Körpermaße, Auffälligkeiten zur Beobachtung und ggf. die Verein- barung weiterer Maßnahmen (ganz im Sinne eines Scree- nings, das zunächst Auffälligkeiten liefert und ggf. eine Konfirmationsdiagnostik fordert). Besonderheiten der genannten Einzelelemente werden im Folgenden erläutert. Anamnese bei U2 bis U4: Screening auf Gallenwegsfehlbildungen Die konnatale Gallenwegsatresie ist die schwerste Form der insgesamt seltenen Gallenwegsfehlbildungen. Unbe- handelt führt sie zu Leberzirrhose und Tod. Die Prognose wird besser mit einer möglichst frühen Diagnose und bis zur 6. LW durchgeführten Hepatoportoenterostomie nach Kasai [11]; manchmal wird eine Lebertransplanta- tion nötig. Die Fehlbildung verursacht eine Cholestase und manifestiert sich mit einem Icterus prolongatus (im Alter von 14 LT noch an der Haut sichtbar, meist mit grau- grüner Färbung, und direkter, also konjugierter Hyperbili- rubinämie), dunklem Urin und entfärbten Stühlen. In pazifischen Regionen liegt die Inzidenz mit maximal 1 : 2400 deutlich höher als in Europa (1 : 14 000 bis 1 : 20 000); dort konnte gezeigt werden, dass sich die Prognose der betroffenen Kinder mit der Ausgabe einer Stuhlfarbkarte (▶ Abb. 2) an die Eltern für den 1. Lebens- monat mit frühzeitiger Arztvorstellung bei entfärbten Stühlen verbessern lässt [12]. In Ländern mit niedriger Krankheitsinzidenz wie den USA lassen sich die Vorteile eines Screenings bislang nur vermuten. Es wurde in der Schweiz auf freiwilliger Basis erfolgreich erprobt, ohne zu Irritationen der Eltern zu führen, jedoch bislang nicht weiter evaluiert [12]. Aufgrund der neuen Kinder-Richtlinie muss nun bei U2, U3 und U4 im Rahmen der Anamnese die Stuhlfarbe des Kindes von den Eltern erfragt werden. Da die U2 bei den meisten Kindern bereits am 3. oder 4. LT durchgeführt wird, ist die Stuhlfarbe jedoch fast immer noch durch Me- konium schwarz oder dunkelgrün oder durch geschluck- tes mütterliches Blut schwarz oder rot (Melaena spuria). Daher sollte die Stuhlfarbkarte mitgegeben und die El- tern aufgefordert werden, sich bei entfärbten Stühlen beim Arzt zu melden, damit unverzüglich die notwendige Konfirmationsdiagnostik eingeleitet werden kann. Bei U3 wird die Zeit für die Bestätigung der Diagnose und die Operation bis zur 6. LW schon knapp, insbesondere, wenn sie erst in der 5. LW oder gar im Toleranzzeitraum danach durchgeführt wird, was nicht selten vorkommt. Der Sinn eines Stuhlfarben-Screenings bei U4 im Alter von 2–4½ LM erschließt sich nicht. Die Stuhlfarbkarte wird nicht von den KVen zur Ver- fügung gestellt, sondern muss anderweitig bestellt wer- den (z. B. unter www.bvkj-shop.de oder www.basca.ch). Von U3 bis U9: psychomotorisches Entwicklungs-Screening Von U3 bis U9 wird die psychomotorische Entwicklung in ihren verschiedenen Bereichen anhand des Grenzstein- prinzips überprüft. Solche Grenzsteine erschienen bereits im alten Kinderuntersuchungsheft, teils unter „Erfragte“ und teils unter „Erhobene Befunde“. Sie wurden inhaltlich aber nun stark verändert. Leider kamen die bekannten 1 2 3 4 5 6 7 ▶ Abb. 2 Die Stuhlfarbenkarte sollte den Eltern bei der U2 mit nach Hause gegeben werden, damit entfärbte Stühle noch vor U3 pädiatrisch abgeklärt werden können. Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28 17

CME-Fortbildung und bereits im grünen BVKJ-Vorsorgeheft „Paed.plusR“ verwendeten Grenzsteine von Michaelis et al. [13] nicht zur Anwendung. Bei den neuen Grenzsteinen ist leider unklar, auf welchen genauen Zeitpunkt sie sich bei den einzelnen Untersuchungen beziehen – wahrscheinlich bei U3–U5 auf die Mitte des angegebenen Unter- suchungszeitraums (also bei U3 Ende der 4. LW, bei U4 Ende des 3. und bei U5 Ende des 6. LM), ab U6 dann zum Ende des jeweiligen 1.–5. LJ. pers in Rücken- und Bauchlage, im Sitzen, von hinten und von den Seiten“. Dies soll das Übersehen misshandlungs- verdächtiger Verletzungen minimieren. Die ärztliche Un- tersuchung muss mit einer Vielzahl von Unterpunkten dokumentiert werden. Dabei handelt es sich um eine Mi- schung aus Untersuchungstechniken (wie „Auskulta- tion“), Befunden (wie „Einziehungen“) und Diagnosen (wie „Hernien“), die nur bei Auffälligkeiten angekreuzt werden. Da man die Kinder jedoch in der Praxis zu sehr unter- schiedlichen Zeitpunkten innerhalb Untersuchungs- und Toleranzzeiträume sieht, muss das jeweilige Alter bei der Bewertung der Grenzsteine berücksichtigt werden. Merke Interventionsgrenzen wurden vom G‑BA nicht fest- gelegt; aufgrund der Variabilität der kindlichen Ent- wicklung ist ein nicht erreichter Grenzstein noch nicht gleichbedeutend mit einer Entwicklungsstörung. Zudem haben sich offensichtliche Fehler eingeschlichen: Beispielsweise sind keinesfalls 90% der Säuglinge bei U3 im Alter von durchschnittlich 4 LW bereits in der Lage, einem Gegenstand mit den Augen nach beiden Seiten mindestens 45° zu folgen. Zahlreiche der verwendeten Grenzsteine lassen sich in der Praxissituation nicht unter- suchen (z. B. bei U7: „Spielt etwa 15 Minuten alleine, auch wenn die Mutter oder der Vater nicht im Zimmer/in der Nähe ist“ – das wird in kaum einer Praxis überprüfbar sein) und müssen erfragt werden, mit der Unsicherheit, ob die Eltern ihr Kind über- oder unterschätzen oder gar absichtlich falsche Angaben machen. Nur nicht erfüllte Items werden angekreuzt, sodass man bei fehlenden Kreuzen nicht sicher weiß, ob die Items erfüllt oder gar nicht untersucht wurden. Die Beobachtung der Interaktion zwischen Eltern und Kind ist aufgeteilt in „Stimmung/Affekt“, „Kontakt/Kom- munikation“ und „Regulation/Stimulation“. Die Beschrei- bungen der normalen Interaktion werden von U3 bis U5 leicht differenziert, sind jedoch bei U5 und U6 identisch, obwohl hier sicherlich die größte Veränderung zu erwar- ten ist. Sie sind eher unklar formuliert, und auch hier sind offensichtliche Fehler erkennbar: Wie z. B. soll ein Kind bei U3 spontanen Körperkontakt zur Bezugsperson her- stellen? Nach U6 wird die Interaktion nicht mehr abge- fragt; dennoch sollte sie natürlich bei jeder Früherken- nungsuntersuchung beobachtet und berücksichtigt wer- den. U2 bis U9: Screening auf körperliche Er- krankungen, Verletzungen und Misshandlung Von U2 bis U6 wird eine „Inspektion des ganzen Körpers in Rücken- und Bauchlage und aufrecht gehalten“ gefor- dert (zumindest bei U2 noch schwierig durchführbar). Von U7 bis U9 heißt es dann: „Inspektion des ganzen Kör- Im Kindervorsorgeprogramm der Schweiz ist dies deut- lich besser und übersichtlicher gelöst: Dort sind die zu er- hebenden Befunde durch die Checklisten der Schweizeri- schen Gesellschaft für Pädiatrie (SGP) klar und rational strukturiert vorgegeben (▶ Abb. 3). Vorgegebene Käst- chen werden bei Auffälligkeiten anders markiert als bei Normalbefunden. Bei fehlender Markierung gilt der Punkt als nicht erfragt bzw. nicht untersucht. Das System er- scheint dadurch dokumentationssicherer als unseres, wo man bei fehlendem Kreuz nicht erkennen kann, ob der Befund unauffällig war oder versehentlich nicht erhoben wurde. U2 bis U9: Screening auf Augenfehlbildungen, Augenmotilitätsstörungen, Refraktionsfehler und Amblyopie Für die Reifung eines normalen Sehvermögens sind neu- ronale Entwicklungsprozesse notwendig, die nur dann stattfinden, wenn in der Hirnrinde regelmäßig adäquate Reize ankommen. Störungen, die dies verhindern, führen zur Amblyopie, definiert als entwicklungsbedingte Sehstörung trotz optimaler oder optimal korrigierter op- tischer Verhältnisse. Da das Leitsymptom der Amblyopie die verminderte Sehschärfe und eine Visusbestimmung meist gegen Ende des 3. LJ möglich ist, kann auch erst dann eine Amblyopie diagnostiziert werden. Merke Eine Amblyopie ist zwar durch Entfernung des Seh- hindernisses und Training des Auges behandelbar, aber je später die Behandlung beginnt, umso gerin- ger die Reversibilität und größer der erforderliche Therapieaufwand. Schwere Störungen der Netzhautabbildung müssen schon in den ersten Lebenswochen behandelt werden, um eine irreversible Amblyopie zu vermeiden. Daher ist die Früherkennung amblyogener Faktoren so wichtig [14]. Dazu dient der Brückner-Test, der mit der neuen Kinder-Richtlinie zum Pflichtbestandteil von U2 bis U7 wurde. Er muss mit einem direkten Ophthalmoskop durchgeführt werden. Bei U2 und U3 erfolgt eine „Prü- fung im durchfallenden Licht“ an jedem Auge einzeln nur aus 10–30 cm Entfernung. Dies ist eine hervorragen- de diagnostische Möglichkeit, Trübungen der brechen- den Medien zu erkennen, die im Auflicht einer Visiten- lampe nicht sichtbar sind (▶ Abb. 4); sie dient hier haupt- 18 Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28

Datum: Gewicht: Länge: Kopfumfang: P P P Alter: Korr. A.: 6M normal/ja auffällig/nein nicht untersucht/erfragt Zwischenanamnese Ernährung (Stillen/Schoppen/Beikost) Schlafen/Schreien Interaktion/Bindung/Vertrautheit/Eltern sicher Befindlichkeit Kind/Eltern familiäres Umfeld/Geschwister/Paarbeziehung erkundet oral und manuell lacht laut interessiert sich für die Umgebung Frühdialog (Turntaking) Lalllaute (Konsonanten) außerfamiliäre Betreuung/Erwerbstätigkeit der Mutter/des Vaters Selbstregulation Risikofaktoren Misshandlung (z.B. Schlafstörung, Schreien, Fremdeln, häusliche Gewalt) Spontanmotorik harmonisch, symmetrisch Rückenlage: hebt und hält Kopf aktiv kann Füße ergreifen dreht sich zur Seite Bauchlage: Kopf hochgehalten stützt sich auf Hände Beine gestreckt Traktion: hebt Kopf initial selber Arme und Beine flektiert sitzend gehalten: gute Kopfkontrolle stützt sich nach vorne ab Schwebehaltung Kopf über Horizontale Rumpf gestreckt, Beine flektiert greift bds. palmar/transferiert versucht, außerhalb der Reichweite zu greifen Primitivreflexe verschwindend/Tonus unterscheidet Bekanntes/Unbekanntes Haut/Nägel/Haare Mund/Mundhöhle Augen (brechende Medien klar, kein Schielen) Ohren: lauscht auf Geräusche, Spieldose wendet sich Geräuschquelle zu (Hochtonrassel) hält inne auf Ansprache Herz/Kreislauf/Atmung Abdomen/Genitale Schädel/Bewegungsapparat evtl. Hb Unfallverhütung (Exploration der Wohnung/Bad/Auto) Fremdeln Ernährung/Kariesprophylaxe/Schnuller/Zahnen Ressourcen der Mutter/Familie rauchfreie Umgebung Medien (TV ist kein Babysitter) ▶ Abb. 3 Die Checkliste der SGP für die U im Alter von 6 LM als Beispiel (Quelle: Prof. Dr. med. Thomas Baumann, Solothurn – Checklisten für die Vorsorgeuntersuchungen nach den Empfehlungen der Schweizerischen Gesellschaft für Pädiatrie). sächlich zur Diagnose der konnatalen Katarakt, die ohne Operation frühzeitig zur irreversiblen Amblyopie und bis zur funktionellen Blindheit und zu irreversiblem Nystag- mus führen kann. Um dies zu verhindern, muss die Ope- ration einer konnatalen Katarakt sehr früh erfolgen. ▶ Abb. 4 Seitendifferenz im Brückner-Test aus 3–4 m Entfernung. Augenfachärztliche Abklärung und Therapie erforderlich. Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28 19

CME-Fortbildung Merke Der V. a. eine Katarakt beim Neugeborenen und jun- gen Säugling ist ein ophthalmologischer Notfall und erfordert die sofortige Vorstellung beim Augenarzt. Von U4 bis U7 wird der Brückner-Test aus der Ferne (3– 4 m Abstand) und aus der Nähe (20–50 cm Abstand) durchgeführt und der in der Nähe rötliche, aus der Ferne helle Fundusreflex beider Augen seitengetrennt und aus der Ferne im simultanen Seitenvergleich beurteilt [14]. Ein verminderter Reflex kann verschiedene (insgesamt seltene, aber schwerwiegende) Ursachen haben: ▪ Trübung der brechenden Medien ▪ Pigmentstörung der Retina ▪ intraokuläre Raumforderung ▪ Netzhautablösung Eine Seitendifferenz des Reflexes wird aber auch durch Anisometropie oder Strabismus verursacht. Eine Aniso- metropie ist schon bei einem Seitenunterschied des Brechkraftfehlers von 2 dpt gut erkennbar, ein Strabis- mus ab einem Schielwinkel von 6°. Die Pupille des stärker fehlsichtigen Auges leuchtet dann aus 3–4 m Entfernung weniger hell, während aus der Nähe keine Seitendifferenz besteht (▶ Abb. 4). Bei dunkelhäutigen Kindern ist der Reflex infolge der stärkeren Pigmentierung des Augen- hintergrunds abgeschwächt, so dass die Beurteilung schwieriger sein kann. Ein Schielwinkel unter 6° (Mikrostrabismus) allein, also ohne Anisometropie, ist mit dem Brückner-Test meist nicht feststellbar, ebenso wenig mit einem der elektro- nischen Screening-Autorefraktometer, die zunehmend in pädiatrischen Praxen verwendet werden, aber nicht Be- standteil der U nach der Kinder-Richtlinie ist. Ein Mikro- strabismus stört die binokulare Kooperation und ist daher mit einem Stereotest erkennbar. Der Einsatz eines elektronischen Screening-Autorefrakto- meters kann dennoch sinnvoll sein. Diese Geräte messen im Prinzip das gleiche wie der Brückner-Test, können aber eventuelle Schielwinkel, Ametropien und Astigmatismus ▶ Abb. 5 Einseitig okkludierende kindgerechte Brillen für den monoku- laren Sehtest rechts und links. quantifizieren und ist weniger vom Können des Unter- suchers abhängig. Der Test kann bei Kindern mit famili- en- oder eigenanamnestischem Risiko für eine Sehstö- rung um den 1. Geburtstag angeboten werden, ansons- ten um den 2. Geburtstag. Risikofaktoren für eine Sehstörung sind in der Herkunfts- familie Refraktionsfehler, Strabismus und potenziell erb- liche Augenerkrankungen sowie beim Kind Frühgeburt, neurologische oder metabolische Erkrankungen, Ent- wicklungsstörungen und Auffälligkeiten der Augen auf Fotos (insbesondere fehlender oder seitendifferenter Rotreflex in frontalen Blitzlichtaufnahmen). Merke Vermuten die Eltern bei ihrem Kind eine Sehstörung, so muss das immer ernst genommen und eine Unter- suchung durch einen Augenarzt veranlasst werden! Natürlich muss bei jeder U ab U2 das Auge zusätzlich zum Brückner-Test auf morphologische Auffälligkeiten wie Ptosis, Kolobome und Bulbusgröße bzw. Hornhautdurch- messer sowie auf Nystagmus inspiziert werden. Laut Kin- der-Richtlinie kommt von U4 bis U6 die Untersuchung der Blickfolge zur Detektion einer Fixationsschwäche hin- zu, ab U6 Größe, Form und Lichtreaktion der Pupillen (sinnvoll ist das allerdings auch schon vorher), ab U7a die Symmetrie der Lichtreflexe auf der Hornhaut (Hirsch- berg-Test) sowie ab U6 die Beachtung einer Kopffehl- haltung im Sinne eines Torticollis ocularis als mögliches Zeichen angeborener Fehlinnervationssyndrome. Bei U7a, U8 und U9 sind zusätzlich ein Stereotest und eine Visusbestimmung vorgesehen. Der Stereotest dient zur indirekten Aufdeckung manifesten Schielens. Zwar sind laut Kinder-Richtlinie Lang-Test 1 und 2, Titmus-Test (mit Polarisationsbrille und Fliege) und TNO-Test (mit Rot-Grün-Brille) erlaubt [4], aber der Lang-Test 1 sollte bevorzugt werden, da dessen Sensitivität höher ist als die der anderen Tests. Wenn die Stereogramme (Katze, Elefant, Auto) erkannt werden, ist manifestes Schielen sehr unwahrscheinlich. Werden sie nicht benannt oder gezeigt, kann eine Störung des Binokularsehens beste- hen, oder die Mitarbeit des Kindes ist noch nicht ausrei- chend. Beim Visustest soll die Abdeckung des nicht getesteten Auges nicht durch die Hand der Mutter oder gar des Kin- des erfolgen, sondern durch ein Okklusionspflaster (für Untersuchungen weniger stark klebend verfügbar als für die Therapie) oder durch eine kindgerechte einseitig ok- kludierende Brille (▶ Abb. 5). Interventionsgrenzen für den Visus werden vom G‑BA nicht angegeben. Die Visus- angaben sind kooperations- und entwicklungsabhängig. Wir verwenden als unteren Grenzwert für eine augen- ärztliche Abklärung bei U7a einen Visus von 0,3, bei U8 von 0,5 und bei U9 von 0,7. Dabei muss berücksichtigt 20 Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28

FALLBEISPIEL Sehstörung Bei einem sonst gesunden und gut entwickelten Mäd- chen fällt bei der U9 eine beidseitige Visusminderung auf (0,5 im Lea-Hyvärinen-Test, untere Normgrenze 0,7). Im Lang-1-Stereotest hat sie Schwierigkeiten, die Figuren zu erkennen. Der Augenbefund ist ansonsten normal, die Hornhautreflexbildchen sind symmetrisch, Pupillenreaktion und Bulbusmotilität unauffällig. Der Brückner-Test war von U2 bis U7 unauffällig, der Visus bei U7a beidseits 0,3, bei U8 schon 0,5 (beides eben noch altersgerecht). Aufgrund der unzureichenden Vi- suszunahme von U8 zu U9 erfolgt die Vorstellung beim Augenarzt, dort werden die Befunde bestätigt. Die Skiaskopie ist unauffällig, erst in Zykloplegie demas- kiert sich eine beidseitige Hyperopie von 4 Dioptrien, die das Kind eben noch akkommodativ kompensieren konnte. Nach Brillenversorgung bleibt der Visus unver- ändert (Zeichen einer leichten Amblyopie beidseits), steigt aber bis zum 6. Geburtstag bis auf 0,8 in den unteren Normbereich an. Eine irreversible Amblyopie konnte somit verhindert werden. werden, dass der Untersuchungsabstand laut G‑BA 3 m beträgt. Die Sehtafeln des C-Tests sind auf einen Abstand von 5 m kalibriert. Daher sollten sie in dieser Entfernung verwendet werden. Bedeutsamer als der Absolutwert ist die Visusdifferenz zwischen beiden Augen. Bei einem Sei- tenunterschied von 2 Zeilen auf der Sehtafel und mehr soll auf jeden Fall eine augenärztliche Abklärung erfol- gen. U8: erneutes Hör-Screening nach Neugeborenen-Hör-Screening Natürlich findet man mit Hörtests im Vorschulalter zahl- reiche Kinder mit Schallleitungsschwerhörigkeiten (meist aufgrund von Paukenergüssen nach ggf. rezidivierender Otitis oder bei Adenoid- mit oder ohne Tonsillenhyperpla- sie etc.). Jedoch konnte gezeigt werden, dass diese bei normaler Sprach- und allgemeiner Entwicklung und feh- lenden Verständigungsproblemen nicht therapiebedürf- tig und daher nicht Ziel eines Screenings sind [15]. Jedoch gibt es Innenohrschwerhörigkeiten und zentrale Hörstörungen, die sich erst nach dem Neugeborenen- Hör-Screening (NHS) manifestieren oder erworben wer- den. Außerdem werden mit dem NHS nicht alle Innen- ohrschwerhörigkeiten und zentralen Hörstörungen er- fasst, und leider werden nicht 100% aller auffälligen Be- funde bis zur Diagnose oder deren Ausschluss abgeklärt. Merke Daher stellt sich die Frage, ob und in welchem Alter ein erneutes Hör-Screening sinnvoll ist. Leider gibt es zu dieser Frage nur eine einzige aus- sagekräftige Untersuchung: Sie kommt zu dem Ergebnis, dass man mit einer Audiometrie im Alter von 5 bis 6 Jah- ren unter 100 000 Kindern zusätzlich 34 Fälle von ein- oder beidseitigen persistierenden Hörverlusten von mehr als 20 dB im Jahr finden kann, die bis dahin weder im NHS noch durch klinischen Verdacht detektiert wurden [16]. Das sind bei der heutigen Geburtenrate in Deutschland etwa 250 Kinder pro Jahr. Allerdings findet genau in dem beschriebenen Alter bei vielen Kindern in Deutschland eine Schuleingangsuntersuchung durch den öffentlichen Gesundheitsdienst mit einem Hörtest statt. Dennoch verlangt die Kinder-Richtlinie nun eine Ton- audiometrie bei Kindern im Altern von 3½ bis 4 Jahren und 2 Monaten (Toleranzgrenzen der U8). Die Hörschwel- le muss mit mindestens 5 Frequenzen und 4 Lautstärken geprüft werden (empfohlen werden 500, 1000, 2000, 4000, 6000 Hz, jeweils bei 20, 30, 40 und 50 dB). Das Screening gilt als auffällig, wenn auf mindestens einem Ohr bei 30 dB 2 oder mehr Frequenzen nicht gehört wer- den. Auch bei Senken im Tief-, Mittel- oder Hochton- bereich soll Konfirmationsdiagnostik erfolgen. Schon während der ersten Monate hat sich bei einer Unter- suchung des BVKJ in pädiatrischen Praxen gezeigt, dass ca. 50 % der Kinder bei U8 mit der Tonaudiometrie über- fordert sind. Zuvor war der bei der U8 vorgesehene Hör- test nicht standardisiert und wurde meist als Sprachau- diometrie durchgeführt, was eher dem Entwicklungs- stand bei U8 entsprach. Der Hörtest bei U9 ist komplett entfallen. FALLBEISPIEL Sprachentwicklungsverzögerung Der bis dahin gesunde und normal entwickelte Junge fällt bei U7 auf, weil er erst wenige Wörter spricht. Alle übrigen Grenzsteine werden erreicht. Er wendet den Kopf zu Geräuschquellen wie dem Klingen eines Schlüsselbundes, zeigt benannte Körperteile und be- folgt einfache Aufforderungen. Der körperliche Un- tersuchungsbefund ist unauffällig. Beim Neugebore- nen-Hör-Screening waren die TEOAE beidseits nor- mal. Die Diagnose „late talker“ wird gestellt. Die El- tern werden zur Sprachförderung beraten: Sprache nicht fordern, sondern anbieten; viel vorlesen und singen; sprachliche und nicht sprachliche Äußerun- gen des Kindes in einfacher Sprache wiederholen (z. B. das Kind zeigt auf ein Auto – die Eltern sagen: „Ja, da fährt ein rotes Auto“); Verniedlichungsformen wie „Becherchen“, „Näschen“, „Schühchen“ vermei- den (für Kinder sind das Zungenbrecher). Nach einem halben Jahr wird eine Entwicklungskontrolle verein- bart; das Kind spricht inzwischen einige Worte mehr. Bei U7a mit 3 Jahren ist die Sprachentwicklung nor- mal. Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28 21

CME-Fortbildung U8: Screening auf chronische Nierenerkrankungen Eine Urinuntersuchung mit Mehrfachteststreifen diente bisher bei U8 und U9 zur Detektion einer Mikrohämaturie oder Proteinurie als Frühzeichen chronischer Nieren- erkrankungen. Mit der neuen Kinder-Richtlinie ist die Un- tersuchung bei U9 entfallen und ist jetzt nur noch bei U8 Bestandteil des Früherkennungsprogramms. Ein Scree- ning auf arterielle Hypertension wurde leider nicht einge- führt, obwohl eine Blutdruckmessung bei U9 mit wenig Aufwand gut funktionieren könnte. U2 bis U9: Screening auf Störungen von Wachstum und Gewichtsentwicklung Zur Verlaufsdokumentation der somatischen Daten ein- schließlich des BMI dienen geschlechtsspezifische Per- zentilenkurven am Ende des Heftes. Bei Über- oder Un- terschreiten der Normgrenzen, aber auch bei Kreuzen der Perzentilenkurven muss eine Abklärung und ggf. In- tervention erfolgen. FALLBEISPIEL Muskelhypotonie Bei der U5 klagen die Eltern, ihr männlicher Säugling mache vieles noch nicht, was die anderen Babys in der PEKiP-Gruppe (Prager El- tern-Kind-Programm) schon machen. Der Junge liegt in Froschhal- tung auf dem Rücken und bewegt sich relativ wenig. Beim Trakti- onsversuch fehlt die Armbeugung, die Kopfkontrolle ist unzurei- chend. Er kann sich nur mit Hilfe vom Rücken auf den Bauch drehen. In Bauchlage wird der Kopf nur wenig gehoben, Unterarmstütz ist kurz möglich, Handstütz nicht. PSR und ASR (Patella- und Achilles- sehnenreflexe) sind beidseits nicht auslösbar. Daraufhin wird noch- mals die Zunge inspiziert: hier finden sich Faszikulationen. Das Kind wird in der Neuropädiatrie vorgestellt; dort wird die Verdachtsdiag- nose SMA (spinale Muskelatrophie) Typ Werdnig-Hoffmann bestä- tigt und neben Physiotherapie eine intrathekale Therapie mit Nusi- nersen eingeleitet. Daraufhin macht der Junge gute Entwicklungs- fortschritte. Die Langzeitprognose bleibt allerdings unklar. Der G‑BA berät zurzeit über die Aufnahme der SMA ins Neugeborenen-Scree- ning. U1 bis U9: Primärprävention U2 bis U9: Beratung (z. B. Frühe Hilfen) hingewiesen werden – sinnvoll ist dies sicher häufig auch noch später. U1 bis U3: Prophylaxe von Vitamin-K-Mangelblutungen Nach Aufklärung des Vitamin-K-Mangels als Ursache hä- morrhagischer Erkrankungen des Neugeboren im Jahr 1952 wurde 1961 in den USA die prophylaktische Gabe von 0,5–1 mg Vitamin K intramuskulär oder 1–2 mg oral eingeführt. Viele weitere Länder folgten. In den 1990er- Jahren kamen Sorgen bezüglich sehr hoher Vitamin-K- Spiegel in Blut und Leber nach parenteraler Gabe und möglichen Risiken der Injektion auf, sodass verschiedene alternative Schemata mit oraler Applikation entwickelt wurden. Üblich ist heute die Gabe von 2 mg oral bei U1, U2 und U3 [17]. Bei gesunden Neugeborenen ist dies der parenteralen Gabe von 1 mg postnatal gleichwertig. Schemata mit niedrig dosierten täglichen oder wöchentlichen Gaben sind jedoch nachweislich mit einem höheren Blutungsrisi- ko verbunden und werden daher nicht empfohlen. Für kranke Neugeborene und Frühgeborene, insbesondere bei Vorliegen intestinaler Resorptionsstörungen, ist die parenterale Gabe jedoch überlegen [17]. Applikations- modus und Dosierung müssen im gelben Heft dokumen- tiert und geprüft werden. U1 bis U6: Rachitisprophylaxe Vitamin D ist eigentlich kein Vitamin, sondern ein Prohor- mon, denn der größte Teil des Bedarfs wird unter UV‑B- Einstrahlung in der menschlichen Haut gebildet und nur zu einem kleinen Teil mit der Nahrung aufgenommen (insbesondere aus fettem Seefisch, Eiern, Käse und Pil- zen). Das Prohormon kann einige Monate gespeichert werden, wird in Leber und Niere zum aktiven Hormon metabolisiert und ist für die Regulation des Kalzium- und Phosphat-Haushalts sowie des Knochenstoffwechsels er- forderlich. Muttermilch enthält nur wenig Vitamin D, künstliche Säuglingsnahrungen und Kindermilchen wer- den mit Vitamin D angereichert. Ohne zusätzliche Vita- min-D-Gabe würden in unseren Breiten ca. 11⁄66–⅓ aller Säuglinge eine Rachitis entwickeln, da sie noch nicht der Sonne ausgesetzt werden sollen. Sie sollen daher nach Abschluss der postnatalen gastrointestinalen Adaptation (in der Regel in der 2. LW) bis zum 2. erlebten Frühsom- mer täglich 500 IE eines Vitamin-D-Präparats erhalten. Ob dies als Tablette oder als Öl appliziert wird, ist unwe- sentlich. Eine primärpräventive („antizipatorische“ oder „voraus- schauende“) Beratung führt das Programm von der rei- nen Früherkennung zur echten Vorsorge. Die Themen sind vorgegeben (je nach Alter plötzlicher Kindstod, Er- nährung, Vitamine, Spurenelemente, Impfungen, Unfäl- le, Suchtverhalten, Medien etc.). Nur von U2 bis U6 müs- sen die Eltern auf regionale Unterstützungsangebote Merke Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g haben ein höheres Rachitisrisiko, weil sie in den ersten Lebensmonaten erheblich mehr Knochen- masse aufbauen müssen als gesunde Kinder. Sie benötigen daher höhere Vitamin-D-Supplemente (800–1000 IU/Tag). 22 Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28

Je älter die Kinder werden, desto größer wird die Rolle der Sonneneinstrahlung. Je nach Hauttyp und UV-Index rei- chen in unseren Breiten im Sommer 10–30 Minuten Son- neneinstrahlung pro Tag auf 10–25% der Haut (das ent- spricht etwa der halben Erythemdosis auf Gesicht, Hän- den und Unterarmen) für eine ausreichende Vitamin-D- Synthese aus. Steht die Sonne in den Wintermonaten tie- fer, filtert die Atmosphäre einen Teil der UV‑B-Strahlung aus. Nördlich des 51. Breitengrades (das entspricht der geografischen Breite von Leipzig) findet im Winter auch in exponierter Haut selbst an sonnigen Tagen keine Vita- min-D-Synthese statt; erst südlich des 44. Breitengrades (das entspricht der Lage von Sizilien) werden ganzjährig ausreichende Mengen von Vitamin D in der Haut synthe- tisiert. Dennoch kommt es dort nicht zu einer Überdosie- rung, da Vitamin D photosensibel ist und überschüssige Mengen in der Haut bei zu viel Sonneneinstrahlung wie- der deaktiviert werden. Dies muss auch bei der Labor- diagnostik berücksichtigt werden (Blutproben für Vita- min-D-Bestimmungen vor Licht schützen!). In Deutschland haben Kinder und Jugendliche daher im Winter niedrige Vitamin-D-Spiegel. Bei Dunkelhäutigen und denjenigen, die nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden (z. B. bei Migranten aus bestimmten Kulturkrei- sen), sind sie besonders niedrig, teils auch ganzjährig. Aufgrund des altersspezifischen Essverhaltens ist die Er- wartung unrealistisch, man könne das durch entspre- chende Ernährung ändern. Ob die niedrigen Spiegel ei- nen Mangel anzeigen oder von der Evolution so gewollt und somit physiologisch sind, kann nur spekuliert wer- den. Vitamin-D-Mangel wird mit vielen Krankheitszuständen in Verbindung gebracht. Gesichert ist nur der Zusam- menhang mit Infektanfälligkeit und Depressionsneigung. Vitamin-D-Spiegel-Messungen verursachen inzwischen neben der Schilddrüsendiagnostik die höchsten Kosten im Laborbereich; sie sind aber nur sehr selten sinnvoll! Sinnvoller und deutlich kostengünstiger ist es, bei V. a. einen Mangelzustand über den Winter oder – bei den genannten Populationen – ganzjährig 500–1000 IE Vita- min D täglich oder 20 000 IE alle 3–4 Wochen zu substitu- ieren. Merke Bei erhöhtem Vitamin-D-Bedarf (z. B. unter Therapie mit bestimmten Antiepileptika) wird im Kindes- und Jugendalter generell eine Vitamin-D-Substitution empfohlen [18]. Kariesprophylaxe Die Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. (DGKJ) befürwortet die systemische Fluoridierung mit Tabletten, da Zahnpasta von Kindern bis ins 5. LJ hi- nein meist noch verschluckt wird, aber als Kosmetikum nicht für den Verzehr geeignet ist [19]. Das Ausspucken FALLBEISPIEL Karies-Rachitis-Prophylaxe Bei der U6 im Herbst werden die Eltern zur Fortset- zung der Karies-Rachitis-Prophylaxe über den Winter („bis zum 2. erlebten Frühsommer“) beraten. Dabei stellt sich heraus, dass Hebamme und Zahnarzt von der Gabe von Fluorid abgeraten und die Eltern die Tabletten mit Vitamin D und Fluorid nach der U5 ab- gebrochen hatten. Rachitiszeichen finden sich nicht, die 4 oberen und die 2 inneren unteren Schneide- zähne sind durchgebrochen und unauffällig. Da die Eltern keine systemische Fluoridgabe wünschen, werden täglich 500 IE Vitamin D als Öl oder Tablette ohne Fluorid verordnet und angeraten, die Zähne des Kindes einmal täglich mit einer reiskorngroßen Men- ge Kinderzahnpasta mit 500 ppm Fluorid zu putzen. Außerdem wird eine Vorstellung beim örtlichen Kinderzahnarzt zur zahnärztlichen Früherkennungs- untersuchung empfohlen. der Zahnpasta lernen gesunde Kinder meist erst im Lauf des 5. LJ. Hingegen befürwortet die Deutsche Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten e. V. (DGZMK) die lokale Fluoridierung mittels Zahnpasta vom 1. Zahn an, weil sie die systemische Fluoridierung für unwirksam hält und keine Gefahren durch das Verschlucken von Zahn- pasta sieht [19]. Das einzige Risiko beider Methoden der Fluoridzufuhr liegt in der Fluorose der bleibenden Zähne und der Kno- chen. Die Häufigkeit von leichten Formen der Fluorose wird in der zahnärztlichen Literatur mit ca.10–20% der Bevölkerung angegeben [20]. Diese Zahl erscheint uns Pädiatern sehr hoch, weil sie kaum als störend wahr- genommen wird und harmlos ist; schwere Formen der Fluorose sind äußerst selten geworden. Das Fluoroserisi- ko erscheint niedriger bei Applikation als Tablette, weil es bei Zahnpasta schnell Dosierungsfehler geben kann. Jedoch hat das Bundesinstitut für Risikobewertung in Deutschland 2018 keine Belege für Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit der beiden Applikationswege gefunden. Insgesamt ist die Studienlage sehr dürftig [20]. Wahrscheinlich wirken sowohl systemische als auch loka- le Fluoridapplikation vornehmlich über eine Erhöhung der Fluoridkonzentration im Speichel. Der Zahnschmelz wird bei niedrigem pH während und nach Essen und Trinken demineralisiert und in den Nahrungspausen wieder remi- neralisiert; ist der Speichel fluoridhaltig, wird vermehrt Fluorapatit in den Zahnschmelz eingebaut, das kariesre- sistenter ist als Hydroxylapatit. Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28 23

CME-Fortbildung U3 bis U9: Impfberatung Bei U3 müssen die Eltern oder Betreuungspersonen über die anstehenden Impfungen informiert werden. Grund- lage dafür ist nicht die aktuelle STIKO-Empfehlung, son- dern die Schutzimpfungsrichtlinie des G‑BA (SI‑RL), die die Kostenübernahme von Impfungen für gesetzlich Ver- sicherte (auch Kinder) regelt. Sie tritt nach Änderung der STIKO-Empfehlung mit einer Verzögerung von meist ca. 3–6 Monaten in Kraft. Für privat Versicherte gilt die STIKO-Empfehlung ab Veröffentlichung als medizinischer Standard. Die meisten privat versicherten Kinder sind je- doch Kinder von Lehrern und anderen Beamten, die über die Beihilfe versichert sind. Die Beihilfe orientiert sich bei ihrer Kostenübernahme an der SI‑RL. Ab U4 beinhaltet jede U eine Überprüfung des Impfstatus auf altersgemäße Vollständigkeit nach der SI‑RL, eine Be- ratung der Eltern zum Impfstatus und das Angebot, an- stehende oder nachzuholende Impfungen durchzufüh- ren. U2 bis U9: Ergebnisse Zum Abschluss jeder U werden die relevanten Ergebnisse zusammengefasst: anamnestische Auffälligkeiten, Kör- permaße, Auffälligkeiten zur Beobachtung und ggf. die Vereinbarung weiterer Maßnahmen (ganz im Sinne eines Screenings, das zunächst Auffälligkeiten liefert und ggf. eine Konfirmationsdiagnostik fordert). Es folgt der Verweis zur zahnärztlichen Frühuntersuchung und ‑beratung, von U2 bis U5 eine Überprüfung, ob die speziellen FU durchgeführt sind, von U4 bis U9 die Über- prüfung des Impfstatus auf Vollständigkeit sowie weitere Terminvereinbarungen. Inanspruchnahme von U2 bis U9 In Deutschland gibt es keine Pflicht zur Wahrnehmung von Krankheitsfrüherkennungsuntersuchungen. Die Teil- nahmeraten für die einzelnen U lagen Anfang des Jahr- tausends für die U3 etwas über 95%, fiel aber bis zur U9 auf ca. 86% ab. Dann wurden in zahlreichen Bundeslän- dern Wege beschritten, die Inanspruchnahme zu erhö- hen, meist mit unterschiedlich aufgebauten Melde- und Erinnerungssystemen, die letztlich darauf hinauslaufen, dass Familien, deren Kinder nicht zur U gebracht werden, vom öffentlichen Gesundheitsdienst oder der Jugendhilfe kontaktiert werden. Dies hat zu einem deutlichen An- stieg der Inanspruchnahme geführt: Sie liegt jetzt für die U3 bei 98–99% und für die U9 immerhin noch um 95%. Fazit für die Praxis Leider gibt es im Gegensatz zu den laborchemischen und technischen Elementen für die Effektivität der klinischen Elemente der U nur sehr wenig Evidenz. Auch fehlen häu- fig klare evidenzbasierte Interventionsgrenzen und Pfade für die Konfirmationsdiagnostik. Hier ist eine verbesserte Versorgungsforschung dringend erforderlich, insbeson- dere vor Einführung neuer Elemente. Klare und einfache Strukturen mit wenigen, dann aber positiven und negati- ven Angaben würde das Programm anwendungsfreundli- cher und sicherer machen. Eine elektronische Dokumen- tationsmöglichkeit könnte die notwendige Doppeldoku- mentation in einem Untersuchungsheft für die Eltern und in der Arztpraxis stark vereinfachen und uns die Ar- beit in den Praxen erleichtern. KERNAUSSAGEN ▪ Gesundheitsförderung richtet sich nicht auf die Verhinderung bestimmter Krankheiten, sondern auf die Förderung der Gesundheit („Salutoge- nese“). ▪ Primäre Prävention will das Auftreten bestimmter Gesundheitsstörungen verhindern (Rachitis, Ka- ries, Unfälle, Übergewicht, Arteriosklerose etc.) ▪ Sekundäre Prävention will bestehende Krankhei- ten erkennen, um das Auftreten von Krankheits- symptomen zu verhindern oder die Prognose zu verbessern. Ein Screening ist nur dann gerecht- fertigt, wenn spezifische Kriterien erfüllt sind. ▪ Tertiäre Prävention will die Verschlechterung chronischer Krankheiten verhindern, quartäre Prävention will Folgeschäden zu vermindern. ▪ Welche Präventionsmaßnahmen für Kinder von der gesetzlichen Krankenversicherung übernom- men werden, regelt die Kinder-Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses (G‑BA). ▪ Laut Kinder-Richtlinie werden von der Geburt bis zum 6. Lebensjahr 10 Früherkennungsunter- suchungen mit primärpräventiver Beratung ange- boten. Die Teilnahmerate liegt nach Welle 2 der „Studie zur Gesundheit von Kindern und Jugend- lichen in Deutschland“ (KiGGS) bei 98–99,7 % [21]. ▪ Für Neugeborene und Säuglinge werden Scree- ning-Tests auf kritische angeborene Herzfehler, Hormon-, Stoffwechsel- und Immunstörungen, Hörstörungen und Hüftdysplasien empfohlen. ▪ Ziele sind das Erkennen von Fehlbildungen und Er- krankungen, psychosozialen Belastungen, Störun- gen der Eltern-Kind-Interaktion, der somatischen und psychomotorischen Entwicklung, des Hörens und Sehens sowie von Gefährdung des Kindes- wohls. ▪ Ein weiteres Ziel ist die Minimierung altersspezi- fischer Risiken durch primärpräventive Beratung der Eltern. 24 Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28

Interessenkonflikt Erklärung zu finanziellen Interessen Forschungsförderung erhalten: nein; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: ja, von einer anderen Institution (Pharma- oder Medizintechnikfirma usw.).; Bezahl- ter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepart- ner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein. Erklärung zu nichtfinanziellen Interessen Mitgliedschaft in BVKJ, DGAAP und DGKJ. Sprecher im Aus- schuss Prävention des BVKJ. Autorinnen/Autoren Burkhard Lawrenz Dr. med., Jahrgang 1957. 1975–1982 Studium der Medizin (Universität des Saarlandes, CAU Kiel, JGU Mainz). 1983–1989 Assistenzarzt. 1989 Facharzt, bis 1995 Oberarzt Kinder- und Jugendmedizin, Schwerpunkte Kinderonko- logie und Neonatologie. 1991 Promotion (GAU Göttingen). 1995–1998 Leiter einer Kinder-Reha-Klinik in Bad Oeynhausen. Seit 1999 Kinder- und Jugendarzt in Arnsberg/Westfalen, Schwerpunkt Prävention/Impfungen. Korrespondenzadresse Dr. med. Burkhard Lawrenz Privatpraxis für Kinder- und Jugendmedizin Grafenstr. 80 59821 Arnsberg blawrenz@t-online.de Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungs- bestimmungen für diesen Beitrag ist Dr. med. Burkhard Lawrenz, Arnsberg. Literatur [1] Antonovsky A. Salutogenese. Zur Entmystifizierung der Ge- sundheit. Deutsche erweiterte Ausgabe von A. Franke. Tübin- gen: dgvt; 1997 [2] Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. WHO Public Health Paper 1968; 343: 26–27 [3] Dobrow MJ, Hagens V, Chafe R et al. Consolidated principles for screening based on a systematic review and consensus process. CMAJ E422–E429. doi:10.1503/ cmaj.171154 2018; 190: [4] Gemeinsamer Bundesausschuss. Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Früherkennung von Krankheiten bei Kindern (Kinder-Richtlinie) in der Fassung vom 18. Juni 2015, veröffentlicht im Bundesanzeiger AT 18.08.2016 B1, zu- letzt geändert am 22. November 2018, veröffentlicht im Bun- desanzeiger AT 08.02.2019 B2, in Kraft getreten am 9. August Im Internet: http://www.g-ba.de/downloads/62-492- 2019. 1905/Kinder-RL_2018-11-22_iK_2019-08-09.pdf; Stand: 19.08.2019 [5] Arbeitsgruppe Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheil- kunde (ÖGKJ). Betreuung des gesunden Neugeborenen in Kreißsaal und Kinderzimmer. Monatsschr Kinderheilkd 2018; 166: 808–813, doi:10.1007/s00112-018-0458-6 [6] Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie. Stellung- nahme zum Pulsoximetrie-Screening zur Erfassung von kriti- schen angeborenen Herzfehlern im Neugeborenenalter (02.11.2013). Im Internet: http://www.kinderkardiologie.org/ fileadmin/user_upload/Stellungnahmen/POS%20Stellungs- nahme%20DGPK2%2011%25%202013%20%20final.pdf; Stand: 31.08.2019 [7] Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Neugeborenen-Screening auf an- geborene Stoffwechselstörungen, Endokrinopathien und Mu- koviszidose (02.2019). AWMF-Register-Nr. 024/012. Entwick- lungsstufe S2k. Im Internet: http://www.awmf.org/uploads/ tx_szleitlinien/024-012l_S2k_Neugeborenenscreening_2019- 04.pdf; Stand: 31.08.2019 [8] Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittel- sicherheit. 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CME-Fortbildung [19] Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Fluoridierungsmaßnahmen zur Kariesprophylaxe (2013, wird zurzeit überarbeitet). AWMF-Re- gister Nr. 083/001. Entwicklungsstufe S2k. Im Internet: http:// www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/083-001l_S2k_Fluori- dierungsmaßnahmen_zur_Kariesprophylaxe_2013-01-abge- laufen.pdf; Stand: 03.08.2019 [20] Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR). Für gesunde Zähne. Fluorid-Vorbeugung bei Säuglingen und Kleinkindern. Stel- lungnahme Nr. 015/2018 doi:10.17590/ 20180531-085715-0 (31.05.2018). [21] Schmidtke C, Kuntz B, Starker A et al. Inanspruchnahme der Früherkennungsuntersuchungen für Kinder in Deutschland – Querschnittergebnisse aus KiGGS Welle 2. J Health Monit 2018. doi:10.17886/RKIGBE2018093 Bibliografie DOI https://doi.org/10.1055/a-0892-5455 Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 1611-6445 Sie möchten Studienergebnisse, neue Erkenntnisse und tragen? Hatten schon einmal eine unangenehme Begegnung mit den Medien? Kennen die Situation, Journalisten gegenüber Rede und Antwort zu stehen? ankommen. Dazu bieten wir Ihnen ein modular aufgebautes Medientraining für Einzelpersonen und Kleingruppen. Interessiert? www.thieme.de/medientraining Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28 l l e w a r / a i l o t o F © 26

Punkte sammeln auf CME.thieme.de Diese Fortbildungseinheit ist in der Regel 12 Monate online für die Teilnahme verfügbar. Den genauen Einsendeschluss finden Sie unter https://cme.thieme.de. Sollten Sie Fragen zur Online-Teilnahme haben, finden Sie unter https://cme.thieme.de/hilfe eine ausführliche Anleitung. Wir wünschen viel Erfolg beim Beantworten der Fragen! Unter https://eref.thieme.de/CXCY51H oder über den QR-Code kommen Sie direkt zur Startseite des Wissenstests. VNR 2760512020158725073 Frage 1 Frage 4 Um welche Maßnahme handelt es sich bei der Beratung der El- tern zur Risikominderung in Bezug auf den plötzlichen Kindstod? A Gesundheitsförderung B Primärprävention C Sekundärprävention D Tertiärprävention E keine der Genannten Frage 2 Wann kann die Einführung einer Screening-Untersuchung auf eine Erkrankung sinnvoll sein? A Wenn die Erkrankung frühzeitig durch Symptome erkennbar ist. Welche Aussage zur U1 (Neugeborenen-Erstuntersuchung) ist richtig? A Sie beinhaltet eine vollständige körperliche Untersuchung auch auf kleinere Fehlbildungen. B Sie muss von einem Arzt durchgeführt werden. C Sie soll innerhalb von 30 Minuten nach der Geburt erfolgt sein. D Sie beinhaltet die Dokumentation des APGAR-Werts 1, 5 und 10 Minuten postnatal. E Sie erfolgt immer auf einem Untersuchungstisch, nicht auf dem Bauch der Mutter. Frage 5 B Wenn die Erkrankung auch bei früher Diagnose nicht behan- delbar ist. C Wenn die Erkrankung harmlos ist. D Wenn die Erkrankung nach Auftreten von Symptomen gut behandelbar ist. Welche Aussage zum Screening auf SCID ist korrekt? A Es ist für die Pädiatrie nicht sehr bedeutsam, da nur sehr sel- ten mit positiven Ergebnissen zu rechnen ist. B Es erfordert im positiven Fall eine Konfirmationsdiagnostik, die in jeder Kinderklinik durchgeführt werden kann. E Wenn die Erkrankung bei Auftreten von Symptomen nicht C Es erfordert im positiven Fall immer eine allogene Stammzell- mehr gut behandelbar ist. transplantation. Frage 3 Welche Aussage zu den Richtlinien des G‑BA ist richtig? A Sie sind für gesetzlich Versicherte verbindlich. B Sie haben für gesetzlich und privat Versicherte Empfehlungs- charakter. C Sie haben für privat Versicherte keine Bedeutung. D Sie sind für privat Versicherte verbindlich. E Sie sind für Ärzte unverbindlich. D Es ist für die Pädiatrie wichtig, damit schwere Immundefekte vor der Rotavirus-Impfung aufgedeckt werden können. E Es kann nur den Verdacht auf ein SCID ergeben, nicht auf an- dere Immundefekte. Frage 6 Welche Aussage zum Icterus prolongatus ist richtig? A Er erfordert keine weitere Diagnostik, weil er meist harmlos ist. B Er ist nur in Verbindung mit einer Lebererkrankung klinisch relevant. C Er erfordert eine Abklärung mit Bestimmung des konjugier- ten und unkonjugierten Bilirubins im Serum. D Er ist immer harmlos, wenn die Stuhlfarbe normal ist. E Er ist immer gefährlich, wenn die Stuhlfarbe nicht normal ist. ▶ Weitere Fragen auf der folgenden Seite … Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28 27

CME-Fortbildung Punkte sammeln auf CME.thieme.de Fortsetzung… Frage 7 Frage 9 Welche Aussage zu den Vorsorge- und Früherkennungsunter- suchungen für Kinder trifft zu? A Wir machen immer Entwicklungsdiagnostik. B Das Nichterreichen von 2 oder mehr Grenzsteinen der Ent- Welche Aussage zur Vitamin-D-Substitution ist richtig? A Sie ist nach dem 2. erlebten Frühsommer immer überflüssig. B Sie erfordert nach dem 2. Lebensjahr immer Blutspiegel- bestimmungen. wicklung ist immer pathologisch. C Sie ist in unseren Breiten überflüssig, wenn man 3 × wöchent- C Das Kreuzen von Längen- und Gewichtsperzentilen ist harm- los, wenn die Normgrenzen nicht über- oder unterschritten werden. D Verletzungen sind aufgrund des Bewegungsdrangs der Kin- der so häufig, dass sie nicht besonders beachtet und doku- mentiert werden müssen. E Beim Entwicklungs-Screening muss das Alter des Kindes bei der U, das Gestationsalter bei Geburt und die Variabilität der Entwicklung berücksichtigt werden. Frage 8 Was ist der Brückner-Test? A ein sensitives Instrument zum Screening auf Linsentrübun- gen lich für 30 Minuten ins Freie geht. D Sie kann in unseren Breiten im Winter, aber auch im Sommer bei manchen Kindern sinnvoll sein. E Sie wird bei Frühgeborenen mit der gleichen Dosis durch- geführt wie bei Reifgeborenen. Frage 10 Welche Aussage zu Fluoridierungsmaßnahmen zur Kariespro- phylaxe ist korrekt? A Sie sind nur wirksam, wenn sie lokal appliziert werden. B Sie sind nur wirksam, wenn sie systemisch appliziert werden. C Sie führen eher zur Fluorose, wenn sie lokal appliziert werden. D Sie wirken über den Fluoridgehalt im Speichel im Wechsel- spiel von De- und Remineralisierung des Zahnschmelzes. B Er kann zwischen Anisometropie und Strabismus differenzie- E Es gibt keine Evidenz, dass sie überhaupt wirksam sind. ren. C Er kann eine Amblyopie aufdecken. D ein sensitives Instrument zur Diagnose einer seitengleichen Myopie E ein sensitives Instrument zur Diagnose eines Strabismus mit einem Schielwinkel von 4° 28 Lawrenz B. Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen … Pädiatrie up2date 2020; 15: 11–28

CME-Fortbildung Unter dieser Rubrik sind bereits erschienen: Wie identifiziere ich Patienten mit einem primären Immun- defekt? G. Dückers Heft 2/2019 HIV/AIDS bei Kindern T. Niehues, D. Nadal Heft 2/2014 Asthma und Allergieprävention E. Nowak, A. Neuner, K. Landgraf-Rauf, B. Schaub Heft 2/2017 Spezifische Immuntherapie im Kindesalter – Praktische Durchführung S. Müller-Stöver, P. Stock Heft 3/2016 Primäre Immundefekte S. Bode, I. Schulze, S. Ehl Heft 3/2014 Das „infektanfällige“ Kind – was tun? V. Wahn, H. von Bernuth, T. Niehues Heft 4/2010 Das atopische Ekzem S. Niemann, P. Höger Heft 2/2006 ALLES ONLINE LESEN IHR ONLINE-SAMMELORDNER JETZT FREISCHALTEN Mit der eRef lesen Sie Ihre Zeitschrift: online wie offline, am PC und mobil, alle bereits erschienenen Artikel. Für Abonnenten kostenlos! https://eref.thieme.de/paed-u2d Sie möchten jederzeit und überall auf Ihr up2date-Archiv zu- greifen? Kein Problem! Ihren immer aktuellen Online- Sammelordner finden Sie unter: https://eref.thieme.de/IFP71 Sie haben Ihre Zeit- schrift noch nicht freigeschaltet? Ein Klick genügt: www.thieme.de/eref-registrierung

CME-Fortbildung Das atopische Ekzem im Kindes- und Jugendalter Marc Pleimes Das atopische Ekzem/die atopische Dermatitis ist mit bis zu 20% betroffener Kinder und meist schon im Säuglingsalter beginnenden Symptomen eine der häufigsten Erkrankungen im Kindesalter. Trotz Kenntnissen zum Hautbarrieredefekt und immunologischen Faktoren bei im Kindesalter guten Therapieoptionen besteht ein hohes Maß an nicht rationalen Handlungsansätzen. Der Beitrag diskutiert daher sinnvolle Diagnostik und Therapiemaßnahmen. Einleitung Die atopische Dermatitis (Synonyme: atopisches Ekzem, endogenes Ekzem; etwas unvorteilhaft auch als „Neuro- dermitis“ bezeichnet) ist eine chronische oder chronisch rezidivierende, entzündliche, meist mit Juckreiz verbun- dene Haut- und Immunerkrankung, die gehäuft in Famili- en mit weiteren atopischen Erkrankungen vorkommt. Mit bis zu 20% betroffener Kinder und ca. 2(– 8)% bei den Erwachsenen ist die atopische Dermatitis eine der häu- figsten Erkrankungen im Kindesalter, aber auch noch bei Jugendlichen und Erwachsenen regelmäßig anzutreffen. Zentrale Pathogenesefaktoren sind ein Zusammentreffen aus sich ungünstig gegenseitig verschlechterndem Haut- barrieredefekt Fehlreaktion (▶ Tab. 2). Diese werden durch verschiedene Umge- bungsfaktoren weiter verstärkt, was in zunehmende immunologischer und Chronifizierungsprozesse münden kann. Die Barriere- reparatur und eine frühe vollständige und anhaltende Symptomkontrolle sind daher zentrales therapeutisches Ziel [1 – 3]. Erste Symptome treten meist ab dem 2.–3. Le- bensmonat auf, wobei die atopische Dermatitis bei Kin- dern im Alter von 0–2 Jahren überdurchschnittlich häufig vertreten ist (▶ Abb. 1). Ca. 60% der atopischen Ekzeme manifestieren sich bis zum Alter von 12 Monaten [4]. Cave Die Auswirkung der Erkrankung auf die Lebensqualität der Kinder und deren Familien wird häufig unterschätzt. Die Lebensqualitätseinschränkung einer generalisierten atopischen Dermatitis ist ähnlich der von schweren chroni- schen Systemerkrankungen. Ständiger Juckreiz und Schlaf- störungen sowie weitere Komorbiditäten, Aufmerksam- keitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (AD[H]S) und depressi- ve Symptome können begleitend auftreten [5]. Asthma bronchiale allergische Rhinitis Nahrungs- mittel- allergie atopische Dermatitis 0 ½ 1 3 7 20 30 40 50 60 70 80 Alter (Jahre) ▶ Abb. 1 Manifestationsalter verschiedener atopischer Erkrankungen. Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 31

CME-Fortbildung Diagnosestellung Die Diagnose der atopischen Dermatitis basiert vor allem auf der Anamnese und einer genauen klinischen Unter- suchung. Hilfreich für die Diagnosestellung sind dabei die Kriterien aus ▶ Tab. 1, wobei Haupt- und Nebenkrite- rien von Hanifin u. Rajka [6] eine geringe Spezifität auf- weisen und eines Ausschlusses möglicher Differenzial- diagnosen bedürfen [6]. Für die regelmäßige Anwendung bei der klinischen Untersuchung im Sinne eines Scores ist diese Liste meist zu umfangreich. Die Kenntnis der Krite- rien hilft aber, den Fokus bei der klinischen Untersuchung zu schärfen. Kondensierter sind die Kriterien der UK Wor- king Party von 1994 [7], welche aber vor allem für wis- senschaftliche Fragestellungen erarbeitet wurden. ▶ Tab. 1 Klinisch richtungsweisende Kriterien zur Diagnosefindung. Bereich Kriterien Hauptkriterien* ▪ Juckreiz (in den ersten 4–5 Lebensmonaten oft we- niger stark ausgeprägt; später meist starker Juckreiz) ▪ typische Morphologie und Verteilung – Säuglinge: Extremitätenstreckseiten, Stamm unter Aussparung des Windelbereichs – ältere Kinder: vermehrt Beugeseiten – später: Gesicht, Hals, Hände ▪ chronisch oder chronisch rezidivierender Verlauf ▪ positive atopische Eigen- oder Familienanamnese Nebenkriterien* ▪ Xerosis cutis ▪ stark trockenschuppende Haut (Ichthyosis), palmare Hyperlinearität (▶ Abb. 2) oder Keratosis pilaris (▶ Abb. 3) ▪ positiver Haut-Prick-Test ▪ erhöhtes Gesamt-IgE ▪ früher Krankheitsbeginn ▪ Neigung zu Hautinfektionen (S. aureus, Herpes simplex), beeinträchtigte zellvermittelte Immunität ▪ Neigung zu unspezifischen Hand- und Fußekzemen ▪ Mamillenekzem ▪ Cheilitis ▪ rezidivierende Konjunktivitis ▪ doppelte Unterlidfalte (Dennie-Morgan-Infraorbital- falte) ▪ Keratokonus ▪ vordere subkapsuläre Katarakt ▪ halonierte, dunkle Augenringe ▪ Gesichtsblässe oder ‑erythem ▪ Pityriasis alba (▶ Abb. 4) ▪ Fältelung Hals-Nacken-Bereich ▪ Juckreiz beim Schwitzen ▪ Unverträglichkeit auf Wolle oder Fettlösemittel ▪ perifollikuläre Akzentuierung/papuläre Ekzem- verläufe ▪ Nahrungsmittelunverträglichkeiten ▪ Beeinflussung durch Umwelt-/Umgebungsfaktoren ▪ weißer Dermographismus (▶ Abb. 4) ▪ Hertoghe-Zeichen (Ausdünnung der lateralen Augenbrauen) ▪ Ohrläppchenrhagade und retroaurikuläre Ekzeme ▪ Skabies ▪ seborrhoische Dermatitis ▪ irritative oder allergische Kontaktdermatitis ▪ Ichthyose ▪ Psoriasis ▪ Lichtdermatosen ▪ Immundefizienzerkrankungen ▪ Erythrodermien anderer Ursache häufig finden sich ergän- zend auch: Differenzial- diagnosen * hinweisend für eine atopische Dermatitis nach Hanifin u. Rajka (mind. 3 Haupt- und 3 Nebenkriterien) [6] INFO Kriterien der UK Working Party „Atopische Dermatitis“ [7] Ein juckender Hautzustand plus mindestens 3 der folgenden Kriterien: ▪ Anamnese von Beugenekzemen (Kinder < 10 Jahre auch Wangenekzemen) ▪ Anamnese: Asthma oder Rhinitis allergica, bei Kin- dern < 4 Jahre zählen auch erstgradige Verwandte mit Atopie ▪ Anamnese einer Xerosis cutis ▪ aktuelle Beugenekzeme (oder bei Kindern < 4 Jah- ren: Wangen / Stirn / Extremitätenstreckseiten) ▪ bei Patienten ab 4 Jahren: Krankheitsbeginn im Alter < 2 Jahre Die Anamnese sollte neben der rein pädiatrisch-dermato- logischen Fragestellung auch eventuelle psychosomati- sche Einflüsse, Ernährungs- und Umgebungsfaktoren als mögliche Trigger der Erkrankung miteinschließen (▶ Tab. 2). Ätiopathogenese Die atopische Dermatitis entsteht vermutlich primär auf dem Boden einer genetisch bedingten Störung der epi- dermalen Barriere im Wechselspiel mit der zusätzlichen Neigung zur immunologischen Fehlreaktion. Diese wer- den unterhalten und verstärkt durch Umgebungsfak- toren (bakterielle, möglicherweise virale und mykotische Besiedlung der Körperoberflächen, Kontakt zu Umge- bungsstoffen: Hausstaub, Fremdepithelien, Nahrungs- mittelbestandteilen, Pollen etc., Reibung, Schwitzen, Austrocknung). In einem komplexen Zusammenspiel von Immunreaktion und dadurch weiter verstärkter Barrieredysregulation kommt es wiederum zur übersteigerten immunologi- schen Reaktion. Auch in nicht betroffener Haut und da- mit bereits vor Auftreten erster sichtbarer Ekzemstellen finden sich schon pathologische Reaktionsmuster. Diese unterscheiden sich aber in ihrem Zytokin- und Boten- stoffmuster am frühen Beginn der Erkrankung im Kindes- alter deutlich von später bestehenden chronischen Ent- zündungen beim Erwachsenen [8]. 32 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

▶ Abb. 2 Häufige Stigmata bei atopischen Erkrankungen. a Trockene Ichthyosishaut. b Palmare Hyperlinearität. ▶ Abb. 3 Keratosis pilaris. a Wange mit Keratosis pilaris und begleitender Erythrosis. b Keratosis pilaris am Oberarm. ▶ Abb. 4 Häufige Befunde bei atopischen Erkrankungen. a Pityriasis alba an der Wange. b Weißer Dermographismus beim Kratzen am Rücken. sie z. B. im Rahmen einer Gerade bei angeborener barrieregeschädigter Haut, wie wir Ichthyosis vulgaris (▶ Abb. 2) finden, bei der ein Filaggrinmangel vorliegt, finden wir gehäuft schwere Ekzemverläufe und frühe allergische Sensibilisierungen. Der atopischen Dermatitis können jedoch unterschiedliche kutane und immunologi- sche Fehlfunktionen zugrunde liegen, die letztlich alle im Kernproblem einer Schwächung der Hautbarriere mün- den. Hierdurch können verschiedene irritative Trigger schneller Entzündungen hervorrufen. Es kommt aber Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 33

CME-Fortbildung INFO Hautbarrieredysfunktion Mutationen, aber auch regulatorische Prozesse von wichtigen Struk- turproteinen der Haut (z. B. Filaggrin) sind ausschlaggebend für den Schweregrad der atopischen Dermatitis und sind assoziiert mit einer erhöhten Atopieneigung (allergisches Asthma, Erdnussallergie), so- wie einer erhöhten Infektanfälligkeit (z. B. Herpesinfektion). Vermin- derung von Filaggrin in der Haut führt zu einem Hautbarrieredefekt mit erhöhtem Wasserverlust über die Haut und erhöhter transkuta- ner Allergenpenetration. Filaggrin-Gen-Mutationen liegen dabei aber nur bei 20–50% der Patienten mit einer atopischen Dermatitis vor. Zu Beginn der Erkran- kung finden sich oft noch keine Veränderungen in der Filaggrin- expression, sodass hier auch andere Faktoren für das Auftreten und den Verlauf der Erkrankung vermutet werden müssen. Eine ernied- rigte Expression von Filaggrin ist aber im Verlauf bei fast allen Be- troffenen mit mittelschweren bis schweren Formen der atopischen Dermatitis nachweisbar. Die Barrierefunktion der Haut, das Hautmikrobiom (Zusammen- setzung der Bakterienflora auf der Haut), Entzündungsaktivität, Zytokinmilieu, Trigger- und Umgebungsfaktoren beeinflussen sich in einem komplexen Zusammenspiel gegenseitig [8 – 11]. auch leichter zum Auftreten von allergischen Sensibilisie- rungen. Dies kann sowohl den Verlauf der Ekzemerkran- kung selbst ungünstig beeinflussen als auch häufig wei- teren atopischen Erkrankungen (wie der Rhinitis allergica oder dem allergischen Asthma bronchiale) Vorschub leis- ten. Einen dermatologischen Notfall stellt das Eczema herpeti- catum (▶ Abb. 5) dar: Aufgrund der immunologischen und Hautbarrieredysfunktion können u. a. Herpes-sim- plex-Viren zu einer großflächigen Hautinfektion mit schwerem Krankheitsverlauf und drohender zusätzlicher viraler oder sekundär bakterieller Sepsis führen. Die Kin- der sind akut krank. Es findet sich eine flächenhafte Aus- breitung von herpestypischen Bläschen oder herpeti- schen Ulzerationen auf Ekzemarealen oder auch auf vor- her nicht sichtbar betroffener Haut. Cave Das Eczema herpeticatum ist als potenziell lebens- bedrohlicher Notfall mit Notwendigkeit einer umgehenden klinischen intravenösen antiviralen Behandlung (Aciclovir) zu betrachten. Bakterielle Hautflora Das „gesunde“ ausgewogen verteilte Hautmikrobiom ist für eine optimale immunologische Funktion der Haut von zentraler Bedeutung. Unnötig lange antiseptische, antibakterielle oder antibiotische Maßnahmen sollten vermieden werden. Sie können sogar das Risiko einer Ek- zementwicklung steigern [12]. Früh kommt es jedoch auf der barrieregeschädigten Haut zu einer Kolonisation mit Staphylococcus aureus (ca. 90% aller Kinder mit atopi- scher Dermatitis – verglichen mit 20–25% bei gesunden Kindern) [13]. Die Staphylokokkentoxine führen häufig direkt zu einer Verschlechterung des Ekzems. Insbeson- dere im Kopfbereich und vor allem bei sehr kleinen Kin- dern können zudem nässende, impetiginisierte Ekzeme und Pyodermien entstehen, welche dann auch einer zu- sätzlichen kurzzeitigen (je nach Ausprägung topisch oder systemischen) antibakteriellen Behandlung bedürfen. Trigger Triggerfaktoren (▶ Tab. 2) können das Ekzem verschlech- tern, sind aber nicht die Ursache der atopischen Dermati- tis. Merke Eine Meidung (soweit möglich) dieser Triggerfak- toren führt allenfalls zu einer Verbesserung, aber fast nie zur Abheilung der atopischen Dermatitis. Eltern knüpfen ihre diagnostischen und therapeutischen Erwartungen dennoch häufig daran, dass es einen Faktor gibt, der eliminiert werden kann, und somit eine Heilung der Erkrankung erreicht wird. Oft werden hier Nahrungs- mittel vermutet, sind aber nur bei einem kleinen Teil der Kinder als allergologisch relevanter Faktor beteiligt. Die Folge können einschränkende bis hin zu gesundheits- gefährdende Diäten sein. Auch die eventuelle Ablehnung von Impfungen kann für das Kind und andere eine Ge- fährdung darstellen. Impfungen Es gibt keine fundierten Erkenntnisse, die ein Auslassen von Impfungen bei Kindern mit atopischer Dermatitis rechtfertigen. Kinder mit schwerem atopischen Ekzem sollten sogar gerade frühzeitig gegen Erkrankungen (z. B. Varizellen) geimpft werden, da aufgrund der gestörten Hautbarriere ein erhöhtes Risiko für eine verstärkte Nar- benbildung und bakterielle Haut- und Weichteilsuper- infektionen besteht. Prognose Eine Heilung der Veranlagung zur atopischen Dermatitis ist nicht möglich. Die genetische Disposition besteht le- benslang. Entzündungsreaktionen lassen sich jedoch mit einer adäquaten Therapie, gerade im Kindesalter, meist vollständig kontrollieren. Aus der klinischen Erfahrung heraus ist auch die langfristige Prognose bei sehr frühzei- tiger vollständiger Kontrolle der Erkrankung besser. Häu- fig kommt es schon ab dem 2.–3. Lebensjahr zu einem weitestgehend stabilen Verlauf ohne Auftreten weiterer 34 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

▶ Tab. 2 Triggerfaktoren, die ein Ekzem verschlechtern. Bereich Klima Irritantien Bakterien Hefepilze Viren Trigger Austrocknung der Haut, Wärme (verstärkter Juckreiz), Schwitzen Seifen, Wollkleidung, Säuren in Nahrungsmitteln etc. Staphylokokken, Streptokokken Malassezia furfur (Head-and-Neck- type-Ekzem) Herpesviren, Poxviren (Dellwarzen; ▶ Abb. 6) Erkrankungen allgemeine Infekte Allergien Kontaktallergene Nahrungsmittel, Hausstaubmilben, Pollen etc. Bestandteile von Creme-Inhalts- stoffen (z. B. Wollwachsalkohole) Stress Verstärkung des Juckreizes Ekzeme. Bis zum Alter von 12 Jahren sistieren die Symp- tome bei > 70% der betroffenen Kinder [14]. Diagnostik Primär ist eine Labor- und oder allergologische Diagnos- tik nicht grundsätzlich notwendig. Sollte sich das Ekzem unter einer optimierten Basis- und vorübergehenden spe- zifischen Therapie gut zurückbilden, müssen keine wei- teren Abklärungen erfolgen. Auch wiederholte Ekzem- schübe sind aufgrund der weiter bestehenden immuno- logischen Disposition und Hautbarriereempfindlichkeit immer erneut möglich. Eine Labor- und allergologische Diagnostik ist jedoch sinnvoll bei: ▪ Hinweisen für allergische Soforttyp-Reaktion (z. B. Ödem, Urtikaria oder Erbrechen nach Nahrungsauf- nahme/Allergenkontakt) ▪ eindeutigen anamnestischen Zusammenhängen zwi- schen Ekzemverschlechterung und Allergenkontakt ▪ mittelschweren und schweren Ekzemen mit einem längerfristigen hohen Bedarf an antientzündlicher Therapie ohne vollständige symptomfreie Zeiten (z. B. keine Ekzemkontrolle nach 4–8 Wochen, trotz opti- mierter Therapie) Ist eine Allergiediagnostik indiziert, kann diese unabhän- gig vom Alter des Kindes zu jeder Zeit durchgeführt wer- den. Eine vermutete Route für die allergische Sensibilisie- rung ist der Kontakt von Allergen mit dem Immunsystem über die defekte Hautbarriere. Kontakte von z. B. Nah- rungsmittelallergenen in Bädern oder Cremes mit der Haut sollten daher vermieden werden. ▶ Abb. 5 Eczema herpeticatum Hand und Unterarm, Ichthyosis vulgaris und atopische Dermatitis. ▶ Abb. 6 Dellwarzeninfektion Armbeuge mit sekundärer bakterieller Impetigo contagiosa. Beugenekzem mit post- inflammatorischer Hypopigmentierung und Lichenifika- tion. Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 35

CME-Fortbildung FALLBEISPIEL Ein 10-monatiger Junge wird mit seit 1 Monat bestehenden trocke- nen Ekzemstellen am Körper vorgestellt (▶ Abb. 7). Triggerfaktoren sind keine bekannt. Die Symptome haben mit Beginn des kälteren Wetters im Herbst begonnen. Familienanamnese (FA): Die Mutter hatte als Kind eine atopische Dermatitis. Der Vater leidet an einer Rhinitis allergica. Bisherige Therapie: 1 ×/Woche Baden mit Olivenöl und Zusatz von Milch. Zur Hautpflege Anwendung eines Babyöls. Befund: Es finden sich vor allem sehr trockene, eher subakute flächi- ge Ekzeme an Bauch und Rücken sowie leicht an den Oberschenkeln. Wie könnten beispielhaft Ihre Maßnahmen aussehen? Ausführliche Besprechung der Ursachen und des Verlaufs. Ändern der bisherigen Badepraxis auf regelmäßigeres Baden (ohne Milch- zusatz, Risiko der Allergieentwicklung!) mit z. B. nur einem Badeöl. Basistherapie für den ganzen Körper 2 × täglich, z. B. mit Rezept: hydrophobe Basiscreme S.41 mit zusätzlich 5% Glycerin. Besteht kein Juckreiz und es liegt ein erst kurz zurückliegender Krankheitsbeginn vor, kann dieses Schema 1–2 Wochen ohne weitere Maßnahmen versucht werden. Bestehen zusätzlich Juckreiz und/oder Schlafstörungen oder nimmt der Ekzemverlauf zu: topische Therapie mit Rezept: hydrophile Pred- nicarbat-Creme 0,08 % NRF 11.144., 1 × täglich auf allen betroffenen Stellen. Nach vollständiger Abheilung der Befunde noch weiter 2 ×/ Woche für 4 Wochen. Bei hartnäckigen Verläufen ist auf zusätzliche Triggerfak- toren auch aus dem allergologischen Bereich zu achten (Nahrungsmittel, Umgebungsallergene wie Tierhaare, Hausstaubmilben, Pollen, bei Jugendlichen auch Malasse- zia). Merke Entgegen gängiger Vorstellungen bestehen jedoch nur bei dem geringeren Anteil der Kinder für das Ek- zem relevante allergologische Faktoren des Akuttyps. Trigger sind mehrheitlich irritativ. Während bei Säuglingen und sehr jungen Kindern häufi- ger Nahrungsmittel allergologisch relevante Trigger sind, nehmen bei älteren Kindern Sensibilisierungen im Umge- bungs- und Aeroallergenbereich zu. Die Diagnostik er- folgt u. a. durch die Bestimmung des Gesamt-IgE und der spezifischen IgE. Eine Stufendiagnostik kann zunächst mit Nahrungsmittel- und/oder Umgebungsallergen- mischungen und bei erhöhten Werten dann in einem weiteren Schritt durch eine Aufschlüsselung der Mi- schung erfolgen. Das Aufbewahren von Restseren, ggf. für zusätzliche Fragen (z. B. Diagnostik spezifischer All- ergenkomponenten), kann Mehrfachblutentnahme er- sparen. Für viele Umgebungsallergene und für wenige Nahrungsmittel kann bei ausreichend unbeeinträchtigter Haut auch eine Prick-Testung erfolgen. Merke Eine Bestimmung von IgG(4)-Antikörpern ist nicht zu empfehlen. Mikrobiomanalysen von Haut oder Darm sollten wissenschaftlichen Fragestellungen vorbe- halten sein, da die korrekte Diagnostik schwierig ist und Konsequenzen bisher nicht klar sind. Oft wird die Häufigkeit von relevanten Kontaktallergien unterschätzt. Diese Spät-Typ-Allergien nehmen mit dem Alter der Patienten zu. Ursächlich können verschiedene Bestandteile von Externa (Duftstoffe, Wollwachse, Emul- gatoren etc.) sein. Insbesondere im Rahmen eines gene- ralisierten, hartnäckig persistenten oder erneut stark ak- tiven Ekzembefunds ohne ausreichendes Therapiean- sprechen sollte hier weiter untersucht werden. Hierbei ist auf die individuelle spezifische Expositionsanamnese des einzelnen Patienten zu achten. Die Diagnostik erfolgt mittels eines Epikutan-Tests (Patch-Test) mit den ver- dächtigten Substanzen [15]. ▶ Abb. 7 Beginnendes leicht entzündliches, sehr trockenes subakutes Ekzem, 10-monatiger Junge. 36 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

FALLBEISPIEL Der 6-monatige Junge (▶ Abb. 8), wurde vor 5 Wochen von Ihnen erstmals gesehen. Bekannte positive Familienanamnese für atopische Derma- titis beim Vater. Erste Ekzeme beim Jungen schon im 2. Lebensmonat. Unter der täglichen inten- siven Therapiephase über 3 Wochen und erneut über eine Woche mit Prednicarbat-Creme 0,1% wurde zwar kurz ein weitgehendes Abheilen er- reicht, jedoch traten die ersten Ekzeme schon am 2. Tag nach Reduktionsversuch erneut auf. Die Eltern berichten über zunehmenden Juckreiz und jetzt auch begleitende Wangenekzeme. Sie vermuten ggf. eine Verschlechterung nach Einführung von Beikost (Milch-Getreide-Brei). Wie könnten beispielhaft Ihre Maßnahmen aussehen? Es besteht ein schon über Wochen instabiles Ekzem, trotz adäquater Maßnahmen. Auch ohne die zusätzlich hinweisende Anamnese macht jetzt eine allergologische Diagnostik Sinn (Sie nehmen spezifische IgE: Nahrungsmittelmischung und ggf. Umgebungsallergene ab). Her zeigt sich ein unauffälliges IgE für Weizen sowie erhöhtes spe- zifisches IgE (Klasse 3) für Kuhmilcheiweiß. Sie stellen die Flaschennahrung auf eine Hoch- hydrolysatnahrung, alternativ auf aminosäuren- basierte Nahrung um. Für die Therapie im Gesicht erwägen Sie allenfalls wenige Tage eine topische Steroidtherapie, an- sonsten eine Behandlung mit z. B. mit Pimecroli- mus-Creme und klären die Eltern über die Off-Label-Verordnung auf. Für den Körper wird nochmals mit Prednicarbat- Creme (ggf. 1 Konzentrationsstufe höher, ▶ Tab. 5) und an hartnäckigen Stellen ggf. zusätzlich mit Pimecrolimus-Creme behandelt. Verlauf: Eine erneute Ekzemkontrolle wird jetzt besser und schon nach 1 Woche erreicht. Die anschließende Therapie mit 2 ×/Woche Pimecrolimus-Creme und oder Prednicarbat-Creme 0,1 % auf den vormals ekzembetroffenen Stellen erhält einen ekzemfreien Befund. Nach 2 Monaten reduzieren Sie auf eine reine Basistherapie bei weiter stabilem Verlauf. ▶ Abb. 8 Ekzem beim Säugling, 6-monatiger Junge, Wangenek- zem und generalisiertes Ekzem am Körper mit subakutem Befund. Klinisches Bild Je nach Alter bestehen oft unterschiedliche Verteilungs- muster der Ekzeme, die bei der Diagnosestellung helfen können. Bei Säuglingen (▶ Abb. 8) sind verstärkt der Kopf und die Gesichtshaut betroffen. Es bestehen oft nässende, teil- weise bakteriell superinfizierte Wangenekzeme. Auch der Körperstamm und Extremitäten können (oft flächig) beteiligt sein. An den Extremitäten sind in diesem Alter meist noch vermehrt die Streckseiten betroffen. Der Win- delbereich bleibt hingegen mehrheitlich ausgespart. In den ersten Lebensmonaten kann bei bestehenden Ekze- men die Differenzierung zwischen einem seborrhoischen Ekzem (häufiger Hautfalten, Windel, Gesicht) und einem atopischen Ekzem schwierig sein. Auch Übergänge oder Mischbilder sind möglich. Der für die atopische Dermati- tis sonst so charakteristische Juckreiz kann bei sehr jun- gen Kindern (erste 3–4 Lebensmonate) ebenfalls fehlen. Bei Kleinkindern (▶ Abb. 9) sind dann bevorzugt die gro- ßen Beugen betroffen, wobei grundsätzlich auch andere Stellen an Stamm, Extremitäten oder Kopf Ekzeme auf- weisen können. Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 37

CME-Fortbildung Im Jugend- und jungen Erwachsenenalter (▶ Abb. 10) sind bei Persistenz oder bei erneutem Auftreten der ato- pischen Dermatitis vermehrt Hals und Gesicht sowie der Hand-Fuß-Bereich betroffen. ▶ Abb. 9 Beugenekzem an den Kniekehlen bei einem Vorschulkind. Eine Variante der atopischen Dermatitis, die bei ca. 10– 15% der Kinder auftritt, ist das nummuläre atopische Ek- zem (▶ Abb. 11). Nummuläre Läsionen sind häufig thera- pieresistenter als typische flächige Ekzeme und bedürfen nicht selten intensiverer Therapiemaßnahmen. Eine früh- zeitige Kombination von topischen Kortikosteroidprä- paraten und Kalzineurininhibitoren hat sich hier bewährt. Letztere können weiter als Erhaltungstherapie über viele Wochen fortgesetzt werden. INFO Abgrenzung nummuläres Ekzem von Psoriasis vulgaris Hin und wieder sind Verläufe nummulärer Ekzeme schwierig von einer Psoriasis vulgaris abzugrenzen und auch ein gewisser Overlap muss hier diskutiert werden, da die Zytokinmuster bei frühen Formen der atopischen Dermatitis im Kindesalter Ähnlichkeiten mit denen von Psoriasispatienten zeigen [8]. ▶ Abb. 10 Chronische Ekzeme mit Lichenifikation. a Am Hals einer 18-jährigen Patientin. b An der Hand einer 12-jährigen Patientin. 38 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

Differenzialdiagnosen Zu den Differenzialdiagnosen der atopischen Dermatitis gehört vor allem bei Säuglingen das seborrhoische Ek- zem. Auch die Skabies, Kontaktekzeme, Psoriasis und sel- ten eine Langerhans-Zell-Histiozytose können ekzemarti- ge Bilder aufweisen. Ebenfalls kann ein Zinkmangel zu ek- zematösen Veränderungen vor allem im periorifiziellen Bereich und an den distalen Extremitäten führen. Auch verschiedene Immundefektsyndrome und Ichthyosen können mit Ekzembildern einhergehen, worauf beson- ders bei sehr früh auftretenden Ekzemformen geachtet werden sollte. Verlauf Für die atopische Dermatitis ist ein schubweiser Verlauf typisch. Im akuten Stadium sind rasch zunehmende Ekze- me, oft vermehrter Juckreiz und hochrote, ggf. nässende, erosive Ekzemareale typisch. Unter Therapie zeigen rück- läufige Ekzeme ein gerötetes, dann oft vermehrt trocke- nes subakutes Bild. Bei nicht ausreichender Kontrolle können chronische, oft wenig gerötete, aber vermehrt lichenifizierte Ekzemareale fortbestehen (▶ Abb. 12). Therapie Ziel der Therapie ist immer das Erreichen einer möglichst vollständigen Symptomfreiheit, gefolgt von einer dauer- ▶ Abb. 11 Nummuläres Ekzem an der linken Schulter eines 1-jährigen Jungen. haften Erhaltung des ekzemfreien Zustands und der früh- zeitigen Kontrolle neuer Ekzemschübe. Merke Erst nach Abheilung der Entzündungen/Ekzeme kann mithilfe einer Basistherapie die epidermale Barriere optimal intakt gehalten werden. ▶ Abb. 12 Entzündungszustände von Ekzemen. a Hochakut exazerbiertes Wangenekzem beim Säugling. b Akutes Ekzem am Unterarm. c Subakutes Ekzem der Armbeuge. d Chronisch lichenifiziertes Ekzem am Oberarm. Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 39

CME-Fortbildung Die Therapie basiert auf folgenden Prinzipien [16]: ▪ Wiederherstellung der epidermalen Barriere mittels angepasster Basistherapie (Hautreinigung und rück- fettende Pflege). ▪ Konsequente antientzündliche Therapie mit dem Ziel, Ekzemschübe prompt zur Abheilung zu bringen und weitere Schübe zu verhindern. ▪ Prophylaxe und Behandlung kutaner Superinfektion mittels angepasster Basistherapie inklusive regelmäßi- ger Hautreinigung und ggf. kurzzeitigem Einsatz von Antiseptika/Antibiotika bei Superinfektion bzw. stark bakteriell besiedelten Ekzemen. Zur Basistherapie gehören eine an Stadium, Lokalisation des Ekzems und Alter des Kindes angepasste Anwendung von Reinigungsmaßnahmen und rückfettenden Pflege- produkten (▶ Tab. 3, Tab. 4). Welches Produkt zur Basistherapie eingesetzt wird, ist in- dividuell festzulegen; der Lipidgehalt sollte dabei der ak- tuellen Ausprägung der Entzündung und Trockenheit der Haut angepasst werden: ▪ je akuter/nässend-geröteter, umso weniger Lipid- gehalt (hydrophile Cremes oder Kombinationen mit Schwarztee- oder ggf. antiseptischen Umschlägen) ▪ Reduktion von Triggerfaktoren (▶ Tab. 2) soweit mög- ▪ je trockener subakut-chronischer, umso mehr Lipid- lich. Basistherapie Die barrierestabilisierende Basistherapie und weitest mögliche Reduktion von Triggerfaktoren ist grundsätz- licher Bestandteil der Therapie der atopischen Dermati- tis, unabhängig vom aktuellen Stadium oder Verlauf der Erkrankung. INFO Prophylaxe Studiendaten zum frühzeitigen Einsatz einer prophy- laktisch anzuwendenden Basistherapie bei Risikokin- dern aus atopischen Familien zeigen uneinheitliche Ergebnisse. Nach ersten vielversprechenden kleineren Studien 2014 haben die auf der European Academy of Allergy and Clinical Immunology 2019-(EAACI-) Tagung vorgestellten Studiendaten der Preventing Atopic Dermatitis and Allergies in Children (Prevent- ADALL) (NCT02449850) und der Barrier Enhancement for Eczema Prevention (BEEP) (ISRCTN21528841) un- erwartet ernüchternde Ergebnisse gezeigt. Zu einer frühen rein prophylaktischen Anwendung von Basis- maßnahmen sind daher aktuell keine abschließenden Empfehlungen zu machen. gehalt (Fettcremes bis ggf. Salben) Merke Externa sollten möglichst wenig Duftstoffe, Konser- vierungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Zusatzstoffe, bei denen Eiweißbestandteile insbesondere von Nahrungsmitteln (z. B. in Form pflanzlicher Auszüge im Externum) vorhanden sind, werfen zunehmend Be- denken hinsichtlich potenzieller Allergisierungsrisiken auf. Die benötigte Wochenration für eine adäquate Basisthe- rapie bei 2 × täglicher Anwendung am ganzen Körper wird oft unterschätzt und beträgt bei einem 1-jährigen Kind ca. 84 g Creme, bei einem 12-Jährigen schon bis zu 250 g pro Woche [17]. Die hohen Kosten der Basisthera- pie können Mitursache einer schlechten Compliance sein. Wichtig ist daher zu wissen: Alle als „apothekenpflichtig“ gekennzeichneten Präparate (Rote-Liste-Kennzeichen: Ap) und alle Individualrezeptur-Verordnungen (auch die Verordnung von Grundlagen, z. B. hydrophober Basis- creme NRF S.41.) sind für Kinder bis zum Alter von ein- schließlich 11 Jahren (bei Entwicklungsstörungen auch bis einschließlich 17 Jahren) auf rotem Kassenrezept möglich. Bei der zusätzlichen Diagnose „Ichthyosis“ sind Harnstoffpräparate ≥ 5% ab 12 Jahren für alle Patienten verordnungsfähig. ▶ Tab. 3 Hautbasistherapie. Maßnahme Ziel tägliche (besonders bei aktivem Ekzembefund) lauwarme Bäder, z. B. mit einem Ölzusatz (jüngere Kinder) oder Ölduschen und hautbarriereschonende Syndets (synthetische seifenfreie Haut- reinigungsgele/-lotionen; bei älteren Kindern Basispflegecreme/-salbe, die direkt nach dem Bad auf den ganzen Körper aufzutragen ist und (je nach Trockenheit der Haut) bis mehrmals täglich zusätzliche Anwendung der Basispflegecreme Die Hautreinigung entfernt Cremerückstände und irritative oder potenziell allergische Trigger. Direkt nach dem Bad werden topisch angewendete Substanzen gut in die Epidermis aufgenommen. Stabilisiert die Hautbarriere und beugt einer Austrocknung vor. 40 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

▶ Tab. 4 Mögliche Rezepturarzneimittel und Maßnahmen für die Basistherapie. Stadium Rezeptur akutes Stadium (bei angepasster antientzündlicher Therapie meist nur wenige Tage) hydrophile Cremes, z. B.: hydrophile Basisemulsion (85% Wasser) NRF S.25. oder Unguentum Emulsificans Aquosum (UEA, 70% Wasser) nässendes Ekzem superinfiziertes Ekzem antiseptische Hautreinigung bei V. a. stark bakteriell besiedelte Ekzeme subakutes Stadium (unter weiter laufender antientzündlicher Therapie, meist wenige Wochen) chronisches Stadium feuchte Umschläge (NaCl 0,9 % oder Schwarztee) Polihexanid-Lösung (0,02%) NRF 11.128. Umschläge Octenidindihydrochlorid 0,1% in Basiscreme DAC (antiseptische Basistherapie, Übergang zu subakutem Ekzem) Bäder: Kaliumpermanganat, ca. 20 Tropfen (1 ml) auf 1 l Badewasser der Kalium- permanganat-Lösung 1% (Fertigprodukt, PZN 01055693) Duschen: Octenidindihydchlorid-Waschlotion zunehmend reichhaltigere Cremes, z. B.: Basiscreme DAC mit 5% Glycerin und ggf. zus. 10 % Nachtkerzensamenöl; Lipolotionen Gerade bei Säuglingen und Kleinkindern kann meist auch direkt auf reichhaltigere Basiscremes umgestiegen werden. stärker lipidhaltige Cremes, z. B.: hydrophobe Basiscreme NRF S.41. (kann auch mit Harnstoff 5% oder 10% [lipophile Harnstoffcreme NRF 11.129.] oder mit Glycerin oder Nachtkerzen- samenöl rezeptiert werden) Bei hartnäckigen und stark bakteriell besiedelten Ekze- men kann das Bad oder die Dusche in der aktiven Phase mit einer antiseptischen hautfreundlichen Waschlotion oder direkt mit Antiseptika ergänzt werden. Auch können kurzzeitig Antiseptika in die Pflegeprodukte mit einge- mischt oder bei nässenden Ekzemen in Form von Um- schlägen angewendet werden (▶ Tab. 4). Aufgrund der biochemischen Eigenschaften von Triclosan mit hormon- ähnlicher, lipophiler Struktur, dem erhöhten Potenzial transkutaner Resorption und toxikologischen Bedenken wird versucht, Triclosan gegen Alternativen auszutau- schen, z. B. Octenidindihydrochlorid. Stark ausgedehnte, impetiginisierte Ekzeme und Pyoder- mien bedürfen bei Therapiestart einer spezifischen syste- misch-antibakteriellen Behandlung. Hier hat sich der Ein- satz von Cephalosporinen der 1. (ggf. 2.) Generation p. o. bewährt (z. B. Cefadroxil oder Cefaclor, beide auch in Saftform erhältlich). Merke Flankierend muss immer eine antientzündliche Ekzemtherapie erfolgen! Für einen zusätzlichen Rehydrierungseffekt können den Basisprodukten z. B. Glycerin oder bei älteren Kindern Harnstoff (Urea) zugesetzt werden. Harnstoff kann gera- de bei Säuglingen und Kleinkindern und bei noch stark geröteten Ekzemen zu einem vorübergehenden Brennen (Stinging-Effekt) auf der Haut führen. Er sollte daher erst ab dem Vorschulalter verwendet werden. Auch sollte schon eine weitestgehende Abheilung der Ekzeme er- reicht sein. Juckreiz Antihistaminika haben keinen direkten Effekt auf die Ent- zündung bei der atopischen Dermatitis und auch die Wir- kung auf den Juckreiz, der vornehmlich nicht histamin- abhängig vermittelt ist, ist nicht ausreichend belegt. Die Anwendung wird nicht mehr regelhaft empfohlen [3]. Juckreiz kann evtl. durch weitere Maßnahmen gebessert werden, wie die Anwendung von juckreizlindernden Zu- sätzen in den topischen Basistherapeutika oder Bädern (z. B. Polidocanol), wobei auch hierfür wissenschaftliche Nachweise fehlen. Merke Die beste Therapie für die Juckreizkontrolle ist das möglichst rasche Erreichen einer vollständigen Kon- trolle/Zurückbehandlung der Ekzeme, durch den Ein- satz einer angepassten antientzündlichen Therapie. Spezifische Therapie Topische Kortikosteroide werden seit mehr als 50 Jahren in der Lokaltherapie der atopischen Dermatitis eingesetzt und es besteht ein sehr großes Erfahrungs- und Sicher- heitsspektrum. Nebenwirkungen einer korrekt angewen- deten topischen Therapie sind dabei extrem selten und haben nichts mit den manchen Patienten/Eltern bekann- ten Nebenwirkungen interner Steroidpräparate gemein. Eine mögliche Hautatrophie, die Ausbildung von Striae oder eine Steroidakne/steroidinduzierte Rosacea/periora- le Dermatitis kann durch die richtige Anwendung der Prä- parate so gut wie immer vermieden werden. Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 41

CME-Fortbildung INFO Fett-feuchte Verbände Fett-feuchte Verbände nutzen die vorteilhafte Kombina- tion einer auf der Haut liegenden lipidhaltigen Pfle- gecreme und/oder Steroidcreme unter einem feuchten Verband. Sie können bei der Behandlung von akuten Ekzemen, aber auch bei subakuten und chronischen Ekzemen eingesetzt werden. Vorteile ▪ Juckreiz-, Schmerz- und Entzündungslinderung durch den Kühleffekt beim Verdunsten von Wasser (v. a. akute Ekzeme) ▪ tiefes Einziehen der auf der Haut befindlichen Pflegestoffe (Rehydrierung und Barrierereparatur, v. a. subakute und chronische Ekzeme) ▪ verbesserte Aufnahme topischer Kortikosteroide in die oberflächlichen und tieferen Hautschichten (Cave: aber auch erhöhte transkutane Absorption!; nur wenige Tage; akute Ekzeme) ▪ Schutz vor mechanischer Irritation beim Kratzen Wo? ▪ ambulant: vor allem an den Extremitäten ▪ stationär: auch flächiger am ganzen Körper; Cave: bei Säuglingen Unterkühlung möglich Wann? Bei akuten Ekzemen mit mittelfetten Pflegecremes oder wenige Tage auch mit stark verdünnten topischen Stero- iden zur intensivierten Therapie. ▪ Insbesondere bei flächigen Verbänden und stark bak- teriell besiedelten Ekzemen besteht das Risiko für eine bakterielle Hautinfektion. Fett-feuchte Verbände soll- ten in diesen Situationen nicht bzw. nur mit begleiten- den antibakteriellen Maßnahmen (z. B. bei laufender Antibiotikatherapie) erfolgen. ▪ Verbände in der akuten Phase (erste Behandlungstage) sollten häufig alle 3–5 Stunden gewechselt werden. Chronische und licheninfizierte Beugeekzeme Wie? (▶ Abb. 13) ▪ auf das gesamte später mit dem Verband bedeckte Areal ▪ akute Ekzeme: mittelfette Pflegecreme ▪ subakute und chronische Ekzeme: lipidreiche Fett- cremes oder Salben ▪ reichlich auftragen ▪ darüber ein leicht feuchter Verband (lauwarmes Wasser) ▪ darüber ein trockener Verband Bei der Verschreibung topischer Kortikosteroide ist den- noch das „Kortison-Gespräch“ mit den Eltern unumgäng- lich. Hierbei sollten thematisiert werden: ▪ allgemeine Unterschiede von Kortikosteroiden syste- misch/topisch ▪ ekzembedingter Hautschaden, der die Erkrankung un- terhält und voranschreiten lässt und daher einer aus- reichenden antientzündlichen Behandlung bedarf ▪ zunehmend schwierigere Behandlungssituation chro- nifizierter Ekzemstellen ▪ Nebenwirkungen, die bei Einhaltung der geplanten Therapiezeiten letztlich nicht zu erwarten sind Von medizinischem Interesse sind die unterschiedlichen Stärkeklassen (Klasse I „schwach“ bis Klasse IV „ultra- stark“) der topischen Präparate (Hinweis: in der englisch- sprachigen Literatur ist die stärkste Wirksamkeit die Klasse 1 und die Klassen bis 7 sind jeweils schwächer wirksam). Merke Die Angabe einer Konzentration bei topischen Korti- kosteroiden (z. B. Prednicarbat-Creme 0,25 % oder 0,15 %) hat ausschließlich Aussagewert für den be- treffenden Wirkstoff. Ein Vergleich zu anderen Wirk- stoffen ist hieran nicht möglich. So ist z. B. Hydrocor- tison 0,5 % deutlich schwächer und z. B. Mometason- furoat 0,1 % stärker wirksam als Prednicarbat. Für die topische Behandlung der atopischen Dermatitis sollten bei Kindern vor allem topische Steroide der Klas- sen II und III mit vorteilhaftem Wirkungs- zu Nebenwir- kungsspektrum verwendet werden. Bei sehr jungen Kin- dern und Säuglingen lassen sich die Präparate (i. d. R. Prednicarbat, Klasse II) oder für großflächige Anwendun- gen über Individualrezepturen zusätzlich niedriger kon- zentriert rezeptieren (▶ Tab. 5). 42 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

▶ Abb. 13 Anlegen eines fett-feuchten Verbands. a Pflegecreme auf das gesamte später vom Verband bedeckte Areal auftragen. Schlauchverband etwas länger als den abzudeckenden Bereich zuschneiden (Verkürzung durch Dehnung). b Verband mit lauwarmem Wasser anfeuchten. c Auswringen. d Anlegen. e Trockenen Schlauchverband wie in a zuschneiden. f Trockenen Verband über den feuchten Verband anlegen. g Enden fixieren mittels Schnitttechniken. h Enden fixieren mit selbsthaftender Mullbinde. i, j Alternativen für die Fixierung oder auch Fett-feucht-Verbände am Stamm mit Stretch-Verbandbekleidung (z. B. Tubifast). k Alternative: Verband mit Stretch-Schlauchverband (für einfacheres Anlegen und besseren Halt, waschbar/mehrfach verwendbar). Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 43

CME-Fortbildung ▶ Tab. 5 Topische spezifische Therapie von Ekzemen inkl. Rezepturbeispielen. Alter 0–6 Monate 6–12 Monate 12–24 Monate ab 2 Jahren Rezepturbeispiele oder ‑empfehlungen hydrophile Prednicarbat-Creme 0,08% NRF 11.144. hydrophile Prednicarbat-Creme 0,15% NRF 11.144. hydrophile Prednicarbat-Creme 0,15% NRF 11.144. bei stark entzündlichen Ekzemen auch 0,25% oder Mometasonfuroat 0,05% in Basiscreme DAC (off-label) hydrophile Prednicarbat-Creme 0,25% NRF 11.144. (in dieser Dosierung auch als Fertigarzneimittel erhältlich) Mometasonfuroat 0,05–0,1% in Basiscreme DAC alternativ bei sehr trockenen flächigen Ekzemen Mometasonfuroat 0,05% in hydrophober Basiscreme NRF S.41 trockener Ekzembefund Prednicarbat und Mometasonfuroat lassen sich analog auch in der etwas lipidreicheren, aber dennoch nicht okklusiven hydrophoben Basiscreme NRF S.41 (enthält 5% Glycerin) einarbeiten nässender Ekzembefund ggf. Prednicarbat 0,08–0,25% in hydrophilem Zinkoxid-Liniment 25% (NRF 11.109.) bei bakterieller Komponente + Antiseptikum hydrophile Prednicarbat-Creme 0,08%/0,15%/0,25% mit Octenidindihydrochlorid 0,1% NRF 11.145. Mometasonfuroat 0,05%/0,1 % mit Octenidindihydrochlorid 0,1 % in Basiscreme DAC chronische Ekzemstellen, leichtere Ekzeme Leukichthol (= Amoniumbituminosulfonat hell) 5,0 g Aqua purificata 30,0 g Basis Cordes RK ad 100,0 g Einzelne Wirkstoffe in Fertigarzneimitteln sind zusätzlich oft (abhängig von der Grundlage, in der sie vorliegen) nicht für jede Altersstufe zugelassen (z. B. Methylprednisolonaceponat: als Salbe Zulassung ab 0 Jahren, als Creme ab 3 Jahren). Die meisten Lösungen sind oft erst beim Erwachsenen zugelassen. Für eine Kopfhautbehandlung liegen Hydrocortison-17-butyrat oder Methylprednisolonaceponat als Emulsionen vor. INFO Topische Kortikosteroide Im Kindesalter sollten bevorzugt nicht fluorierte Steroide mit einem guten Nutzen-Risiko-Verhältnis (hoher therapeutischer Index, TIX [18]) der Klasse II eingesetzt werden (z. B. Hydrocortison-17-butyrat, Hydrocortisonbuteprat, Prednicarbat, Methylpredni- solonaceponat). Auch Mometasonfuroat zeigt bei stärkerer Wirksamkeit (Klasse III) ein gutes Nutzen- Risiko-Profil. Das schwach wirksame nicht veresterte Hydrocortison (Klasse I) wird vermehrt transkutan resorbiert und sollte daher nicht mehr verwendet werden. Eine Behandlung 1 × täglich ist ausreichend (Depot- bildung der topischen Steroide im Stratum corneum), idealerweise sollte diese abends nach dem Bad erfol- gen. 1. Phase: Intensivtherapie, Induktionsphase (1–3, max. 4 Wochen) Ist nach (1–)2 oder 3 (max. 4) dieser Wochenzyklen ein ekzemfreier Befund erreicht, kann in den folgenden Wo- chen eine Erhaltungstherapie fortgesetzt werden. Merke Außer bei sehr leichten Ekzemen, die innerhalb we- niger Tage komplett abheilen, sollten topische Korti- kosteroide nicht abrupt abgesetzt werden, sondern durch eine Reduktion der Anwendungsdauer auf z. B. 2(– 3) Tage pro Woche ausgeschlichen werden. Dies verhindert meist ein frühzeitiges erneutes Auftreten von Ekzemen. 2. Phase: Intervall-, Erhaltungs-, proaktive Therapie ist das Erhalten eines vollständig ekzemfreien Zu- Ziel stands. In der Intervalltherapiephase werden die vormals betrof- fenen Stellen trotz jetzt nicht mehr ekzemveränderter Haut dennoch weiter an 2(– 3) (ggf. aufeinanderfolgen- den) Tagen pro Woche behandelt. Diese Phase ist je nach Bestandsdauer des Ekzems und Ausprägung der Entzün- dung unterschiedlich lange fortzusetzten. Sie hat das Ziel, alle betroffenen Ekzemstellen vollständig zur Abheilung zu bringen. Die Anwendung des topischen Steroidpräparats erfolgt z. B. 1 × täglich an jeweils 5 auf- einanderfolgenden Tagen, gefolgt von 2 Tagen Basispfle- ge pro Woche. Leichte und/oder erst kurz bestehende Ekzemstellen kön- nen ggf. nur wenige Wochen, chronisch schon lange beste- hende oder zu Beginn sehr stark entzündliche Ekzeme müs- sen ggf. viele Monate nachbehandelt werden. Der Über- gang zu einer sog. proaktiven Therapie ist hier fließend. 44 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

Merke Bei Beginn einer Therapie sollte ein ausreichend dosiertes Kortikosteroidpräparat gewählt werden, um eine Abheilung möglichst innerhalb von max. 3 (in Ausnahmen bis 4) Wochen zu erreichen. Beim Ausschleichen der Therapie kann dasselbe Präparat zur Intervalltherapie verwendet werden. Wird in der Induktionsphase kein ekzemfreier Befund erreicht, sind Rezidive vorprogrammiert. Bei häufigen Rezidiven/Schüben oder wenn diese schon aufgrund z. B. einer langen Ekzemvorgeschichte zu er- warten sind, sollte immer eine anschließende proaktive Therapie erfolgen. Hierbei wird vorbeugend über längere Zeiten, z. B. (3–)6 (bis zu 12) Monate eine Therapie an vormals betroffenen Arealen an z. B. 2 Tagen pro Woche fortgesetzt. INFO Proaktive Therapie Bei häufigen Ekzemschüben kann eine Therapie mit 2 Behandlungstagen pro Woche zur Ekzemprophylaxe fortgesetzt werden. Ziel der proaktiven Behandlung ist es, gar keine neuen Ekzemschübe entstehen zu lassen und damit eine längerfristige Stabilisierung und Abheilung der atopischen Dermatitis zu erreichen. Die Häufigkeit weiterer Ekzemschübe ließ sich dadurch bei zeitgleicher Einsparung der topischen Therapie- menge in Studien deutlich reduzieren [19]. Für langanhaltende Therapie, bei hartnäckigen Verläufen und an empfindlichen Hautarealen, bieten Kalzineurin- inhibitoren ein vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Profil. Kalzineurininhibitoren hemmen die T-Zell-Aktivierung und greifen spezifischer in den Entzündungsprozess des atopischen Ekzems ein. Die Wirksamkeit von Pimecroli- mus-Creme und Tacrolimus-Salbe ist bei Kindern erwie- sen. Die Wirkstärke der Präparate entspricht ungefähr einem topischen Steroid der Klasse I–II. Aufgrund der we- niger fetten Galenik der Pimecrolimus-Creme ist diese für akute Ekzemphasen und für die Behandlung im Gesicht besser geeignet. Die fettreiche Grundlage der Tacroli- mus-Salbe ist dafür vorteilhafter bei Langzeittherapien chronischer Ekzemstadien. Vorteile der Kalzineurininhibitoren gegenüber den topi- schen Steroiden sind – gerade bei Langzeitanwendungen – keine Risiken bezüglich einer Hautatrophie. Sie eignen sich damit insbesondere für problematische Areale (Ge- sicht, intertriginöse Bereiche, anogenital), an denen topi- sche Kortikosteroide ein erhöhtes Potenzial für uner- wünschten Nebenwirkungen aufweisen. Die proaktive INFO Transkutane Resorption Bezogen auf die Haut am beugeseitigen Unterarm ist die transkutane Resorption von topischen Kortikoste- roiden an der Gesichtshaut 6- bis 13-mal und im Ge- nitalbereich (Skrotum) bis zu 42-mal höher. Im Ge- sicht und Windelbereich sollten auch daher auf topi- sche Steroidpräparate verzichtet und besser topische Kalzineurininhibitoren angewendet werden [21]. Therapie kann auch gut mit Kalzineurininhibitoren erfol- gen und Tacrolimus-Salbe (0,03%, Kinder ab 2 Jahren) ist für ein proaktives Vorgehen explizit zugelassen [20]. Zugelassen sind die Präparate ab dem 3. Lebensjahr und am Körper als Second-Line-Therapeutika. Pimecrolimus- Creme als Erstlinientherapeutikum an Problemlokalisa- tionen wie Gesicht und Intertrigines sowie Tacrolimus- Salbe explizit zur Erhaltungstherapie bzw. proaktiven Therapie. Aufgrund des erhöhten Risikos für Steroidnebenwirkun- gen sind Kalzineurininhibitoren auch bei Säuglingen und Kleinkindern < 2 Jahren (off-label) mit hartnäckigen Lid-, Wangen-, oder perioralen Ekzemen für eine erfolgreiche Langzeitkontrolle und Ausheilung gut geeignet. Unerwünschte Wirkung ist vor allem ein hin und wieder einige Minuten nach Auftragen der Präparate entstehen- des Brennen, das jedoch vor allem bei akuten Ekzemen auftritt und bei Kindern sehr viel seltener als bei Erwach- senen beobachtet wird. Für hochakut entzündliche Be- funde empfiehlt sich die kurzzeitige Vorbehandlung mit einem topischen Steroid. Durch Aufbewahren der Kalzi- neurininhibitoren im Kühlschrank kann das Brennen teil- weise vermindert werden. INFO Kalzineurininhibitoren Aufgrund der bisherigen Erfahrungen lässt sich die Befürchtung eines potenziell erhöhten onkogenen Risikos durch Langzeitanwen- dung topischer Kalzineurininhibitoren insbesondere für Pimecroli- mus nicht durch konkrete Fälle belegen. Auch liegt eine breite Da- tenbasis hinsichtlich der Behandlungen von Kindern unter 2 Jahren (off-label) vor [21]. Aufgrund der immunreduzierenden Wirkung auf T-Zellen dürfen Kalzineurininhibitoren nicht im Bereich viraler Haut- infektionen (Herpes-simplex-Infektionen, Dellwarzen [Mollusca contagiosa] oder humaner Papillomavirus-Warzen) angewendet werden. Auf die Anwendung von Sonnenschutzmaßnahmen wäh- rend der Therapie sollte hingewiesen werden. Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 45

CME-Fortbildung Erstvorstellung Kind mit Ekzem, passend zu atopischer Dermatitis infantiles Ekzem/atopische Dermatitis leicht mittel schwer Basis- therapie fortsetzen ja Basistherapie: 1 × täglich Bad (1–)2 × tägl. eincremen ekzemfrei nein zusätzlich Ausprägung des Ekzems leicht mittel schwer Induktion/intensive Therapiephase Ziel: ekzemfreier Befund Körper: z.B. Prednicarbat-Creme 1 × täglich für 5 Tage/Woche Gesicht: z.B. Pimecrolimus-Creme 2 täglich × ekzemfrei? ja proaktive Therapie leicht mittel schwer Erhaltung/proaktive Therapiephase Schub unter laufender proaktiver Therapie andere Ursachen? Skabies? seborrhoisches Ekzem? Ichthyosis vulgaris? Netherton-Syndrom? Hyper-IgE-Syndrom? Immundefizienzsyndrom? andere? ja nein nein eindeutige Hinweise für allergo- logische Trigger oder (mittel-) schwerer, langer Ekzemverlauf? ja allergische Trigger soweit möglich eliminieren Gesamt-IgE, spezifische IgE, Restserum (Nahrungsmittel-, Umgebungsallergen-Screen) BB inkl. Diff. ggf. Prick-Test allergologisch relevante Trigger? ja nein impetiginisiert antiseptisch/ antibiotisch bei zu- sätzlichem Ekzem entsprechende zusätzliche diagnosespezifische Therapie l t g o f r e t h c i n h c o n s l l a f meist 1–3, max. 4 Wochen nein nein, trotz mehrfacher Zyklen Triggerfaktoren und Differenzialdiagnosen erneut überprüfen System- therapie Ziel: Erhaltung ekzemfreier Haut Selbes topisches Kortikosteroid, Anwendung an 2 Tagen/Woche (falls möglich, aufeinander- folgende Tage); alternativ: Kalzineurininhibitoren (z.B. Tacrolimus 2–3 Tage/Woche), anfangs ggf. auch häufiger. Der ekzemfreie Befund bestimmt die Intensität, ggf. langsam/schrittweise reduzieren. meist 1(–6) –12 Monate Therapiezyklus ggf. intensiver, frühe Kombination mit Kalzineurininhibitoren Trigger soweit möglich eliminieren ▶ Abb. 14 Schematisches Vorgehen bei der Behandlung von Kindern mit Ekzemen/atopischer Dermatitis. Einen schematischen Ablauf von Maßnahmen ab Erstvor- stellung eines Patienten mit Ekzemen/atopischer Derma- titis zeigt ▶ Abb. 14. einem zusätzlichen Hautschutz und ggf. Verminderung der Mikroorganismen auf der Haut. Dies kann Juckreiz- empfinden vermindern und den Hautzustand verbessern. Unterstützende Maßnahmen Unterstützend kann die Basistherapie um spezielle Textilien (z. B. DermaSilk®, Dermifant®, Padycare®, Preventino®, Silver25®) erweitert werden. Diese werden vor allem als Schlafanzug oder Unterwäsche getragen. Sie führen zu Auch die Anwendung von fett-feuchten Verbänden, bei der über einer fetthaltigen Basispflege ein angefeuchte- ter Verband (innen) unter einem trockenen Verband (außen) angelegt wird, führt zu einer zusätzlichen Thera- pieoptimierung (▶ Abb. 13). 46 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

FALLBEISPIEL Bei der 11-jährigen Patientin, die neu in Ihre Praxis gewechselt hat, besteht anamnestisch schon seit dem Säuglingsalter eine atopische Dermatitis. Im Sommer meist vergleichsweise stabiler Ver- lauf, jedoch mit persistierenden Ekzemen an den großen Beugen. Vor allem im Winter kommt es aber regelmäßig zu stärkeren Exazerbationen, wie auch aktuell: Der Befund (▶ Abb. 15) zeigt eine Xerosis cutis mit lichenifizierten, teils papulopruriginösen, sehr generalisierten, extremitätenbetonten Ekzemen. Die Patientin hat seit Wochen einen stark gestör- ten Schlaf. Allergologische Diagnostik vor 1 Jahr: erhöhtes Gesamt-IgE (450 kU/l), erhöhte spezifische IgE für Haselnuss, Katzenepithelien und frühblühende Baumpollen. Wie könnten beispielhaft Ihre Maßnahmen aussehen? Es liegt ein sehr ausgeprägter, bisher vermutlich lange nicht adäquat behandelter Ekzemverlauf vor. Der stabilere Verlauf im Sommer und die Diagnostik sprechen gegen zusätzliche „vermeid- bare“ Typ-1-allergische Trigger. Kontaktsensibili- sierungen sind jedoch bei akuten Verschlechte- rungen im Fokus zu behalten. Aufgrund der Ekzemausprägung verordnen Sie: Für die akute Phase eine Therapie mit Mometa- sonfuroat 0,05% in Basiscreme DAC (mind. 100 g) zur flächigen Anwendung auf allen betroffenen Stellen am Körper. Für die rückfettende Basis- therapie 2 × 300 g einer Basistherapiecreme. Tägliche Dusche oder Vollbad, zu Beginn ggf. zusätzlich einige Tage mit octenidinhaltiger Waschlotion. Nach Erreichen des weitgehend ekzemfreien Zustands nach 3(– 4) Wochen, Fortsetzung mit 2 Tagen Mometasonfuroat- und Tacrolimus-Salbe 0,03 % 5 Tage/Woche; gefolgt von einer proaktiven Therapie mit z. B. Tacrolimus-Salbe 0,03% 2 ×/Woche auf allen vormals aktiven Stellen für weitere 6(– 10) Monate. ▶ Abb. 15 Flächiger Ekzemschub bei seit Jahren bestehender atopischer Dermatitis mit chronischem und subakutem genera- lisierten Verlauf. Im Bereich weniger entzündlicher, chronisch lichenifizier- ter Ekzemstellen kann ergänzend auch eine Anwendung von Schieferölpräparaten versucht werden. Rezepturbei- spiele finden sich in ▶ Tab. 5. Patienten und deren Eltern sollten sich im Verlauf gut mit ihrer Krankheit auskennen. Um den vielfältigen Fragen auch in Bezug auf Ernährung und Hautbehandlung ge- recht zu werden, sind nebst ausreichender Konsultations- zeit beim kinderdermatologisch versierten Arzt auch in- terdisziplinäre Schulungen für Betroffene (Kinder und/ oder deren Eltern) ideal. Zentren, die entsprechende Arbeitsgemeinschaft Schulungen anbieten, finden sich auf der Seite der deut- schen Neurodermitisschulung (www.neurodermitisschulung.de). Neben einer profes- sionellen Schulung können Teilnehmer hier auch vom Austausch mit anderen Betroffenen profitieren. Bei chronischen Ekzemverläufen können Schulungen, notwendige Diagnostik, Erlernen individueller Therapie- maßnahmen sowie weitere Behandlungsmaßnahmen auch durch zusätzliche Rehabilitationsmaßnahmen un- terstützt werden. Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 47

Methotrexat (MTX) stört die zelleigene Folsäureproduk- tion und damit den Nukleinsäureaufbau, was vor allem schnell proliferierende Zellen beeinträchtigt. Es löst eine Apoptose in aktivierten T-Lymphozyten aus und besitzt antiinflammatorische Eigenschaften. Aus der Kinderrheu- matologie bestehen breite Erfahrungen beim Einsatz von Methotrexat, auch über lange Therapiezeiten hinweg. Auch beim schweren atopischen Ekzem wurde MTX er- folgreich eingesetzt. Eine Therapie kann daher gerade bei schweren Ekzemverläufen und erwartungsgemäß langen Therapiedauern (off-label) erwogen werden. Un- erwünschte Arzneimittelwirkungen, die den Einsatz limi- tieren können, sind vor allem gastrointestinal (Unwohl- sein und Übelkeit). Verabreicht wird MTX wahlweise per os oder als Injektion subkutan. Eine Zulassung für eine Therapie der atopischen Dermatitis besteht auch für MTX nicht. Weitere Off-Label-Optionen für therapieresistente Fälle sind grundsätzlich Azathioprin (AZT) und Mycophenolat- mofetil (MMF), mit jedoch für MMF kleinerem Erfahrungs- spektrum im Kindesalter sowie mit weiteren Einschrän- kungen beider Substanzen auch hinsichtlich eines toxi- schen und onkogenen Risikos. Therapieversuche mit dem monoklonalen Anti-IgE-Anti- körper Omalizumab (bei Kindern für die Behandlung von Asthma bronchiale und der chronischen Urtikaria zuge- lassen) haben bei der atopischen Dermatitis keine ausrei- chenden Erfolge gezeigt, die eine Therapieempfehlung rechtfertigen würden. Auch systemische H1-Antihistaminika haben in der The- rapie der atopischen Dermatitis, sowie auch zur Juckreiz- kontrolle, keinen Stellenwert mehr. CME-Fortbildung Systemische Therapie und Lichttherapie Ca. 95% aller Patienten mit atopischer Dermatitis im Kin- desalter können mit einer adäquaten topischen Therapie gut behandelt werden. Nur ein kleiner Teil zeigt schwere therapieresistente Verläufe und bedarf dann weiterer Therapieoptionen, z. B. einer Lichttherapie oder einer zu- sätzlichen Systemtherapie. UV-Licht-Therapie Der Einsatz von ultraviolettem Licht ist in der Therapie der atopischen Dermatitis für erwachsene Patienten etabliert und wirksam. Dazu stehen vor allem die UVB- Schmalband-. sowie die UVA1-Therapie zur Verfügung. Merke Aufgrund Bedenken hinsichtlich Langzeitauswirkun- gen (Hautalterung, Karzinogenese) ist im Kindesalter eine Therapieindikation zurückhaltend zu stellen. Eine Therapie kann aber bei Jugendlichen > 12 Jahren erwogen werden [3]. Therapie mit Systemtherapeutika Bis 2019 waren für eine Systemtherapie im Kindesalter keine Präparate zugelassen und es musste grundsätzlich off-label therapiert werden [22]. Für Kinder ab 12 Jahren besteht jetzt die In-Label-Möglichkeit, mit Dupilumab zu behandeln. Dupilumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den Inter- leukin-4-Rezeptor (α) und damit 2 in der Entzündungs- kaskade wichtige Botenstoffe Interleukin-4 und -13 blo- ckiert. Erfahrungen zeigen bisher ein gutes Ansprechen bei schweren Ekzemen. Soweit bisher zu beurteilen, ist das Nebenwirkungsspektrum vergleichsweise gering. Vor allem ein recht häufiges Auftreten von Konjunktiviti- den wird berichtet. Verabreicht wird Dupilumab als sub- kutane Injektion. Ciclosporin A (CSA) ist für eine Systemtherapie der schwe- ren atopischen Dermatitis im Erwachsenenalter zugelas- sen und wird auch bei Kindern regelmäßig eingesetzt. Im Kindesalter bestehen jedoch nur Zulassungen für das nephrotische Syndrom und transplantationsmedizinische Indikationen. Aufgrund besonders bei Langzeittherapie höheren Risiken für schwerere Nebenwirkungen (u. a. Nephrotoxizität), aber auch hinsichtlich des vergleichs- weise raschen Wirkungseintritts ist Ciclosporin A vor al- lem für kurzzeitige Therapien und zum Abfangen schwe- rer Exazerbationen indiziert. CSA kann so gut für 2–6 Mo- nate (off-label) eingesetzt werden. Therapiedauern län- ger als 1 Jahr sollten vermieden werden. Die Einnahme kann oral als Lösung/Emulsion erfolgen. 48 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

KERNAUSSAGEN ▪ Ursachen der atopischen Dermatitis sind ein gene- tisch bedingter Hautbarrieredefekt und eine Nei- gung zur immunologischen Fehlreaktion. ▪ Umgebungsfaktoren (mechanisch, klimatisch, mi- krobiell, irritativ, ggf. allergisch) beeinflussen dabei individuell, unterschiedlich stark und meist negativ die Immunreaktion und den Hautbarrieredefekt. ▪ Diese verschiedenen Triggerfaktoren können zwar zusätzlich die Stärke und Schubhäufigkeit der Ek- zeme beeinflussen, sind aber nicht ursächlich für die Erkrankung. ▪ Basistherapeutische Maßnahmen dienen vor allem der dauerhaften Stabilisierung der Hautbarriere und der Prophylaxe neuer Ekzemschübe. ▪ Hierbei sollte die gesamte Haut behandelt werden und diese Therapie besonders auch in symptom- freien Zeiten fortgesetzt werden. ▪ Entzündliche Veränderungen der Haut verlangen grundsätzlich nach einer angepassten antient- zündlichen Therapie (topische Kortikosteroide und/oder Kalzineurininhibitoren). ▪ Eine proaktive Therapie, nach möglichst zügigem Erreichen eines ekzemfreien Befunds, reduziert die Schubhäufigkeiten gerade bei schwereren Ver- läufen. ▪ Im Kindesalter ist eine topische Therapie für das Er- reichen eines weitestgehend ekzemfreien Verlaufs in den allermeisten Fällen ausreichend. ▪ Es gibt wissenschaftliche Hinweise dafür, dass eine sehr frühzeitige Hautbarrierereparatur einer Ekzementstehung und der Entwicklung von Aller- gien entgegenwirkt. Interessenkonflikt Erklärung zu finanziellen Interessen Forschungsförderung erhalten: nein; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: ja, von einer anderen Institution (Pharma- oder Medizintechnikfirma usw.); Bezahl- ter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepart- ner, Kinder) an im Bereich der Medizin aktiven Firma: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an zu Sponsoren dieser Fortbildung bzw. durch die Fortbildung in ihren Geschäftsinteressen berührten Firma: nein. Erklärung zu nichtfinanziellen Interessen Advisory Boards: Leo Pharma, Louis Widmer GmbH Autorinnen/Autoren Marc Pleimes Dr. med.; 1994–2002 Studium der Human- medizin an den Universitäten des Saarlandes, Freiburg und Würzburg, 1998–2000 wissen- schaftliche Tätigkeit am CHOP in Philadelphia, USA, 2002–2013 Facharzt-Weiterbildungen für Dermatologie und Kinder- und Jugendmedizin und der Zusatzbezeichnung Allergologie, 2012–2014 Ober- arzt der Kinderdermatologie Universitätskliniken Zürich. Seit 2012 Aufbau und Leitung der Spezialpraxis für Kinder- und Jugendhaut in Heidelberg. Erster Vorsitzender des Netzwerks für interdisziplinäre pädiatrische Dermatologie. Korrespondenzadresse Dr. med. Marc Pleimes Praxis für Kinder- und Jugendhaut Heidelberg Poststr. 4 69115 Heidelberg praxis@kinderderma.de Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungs- bestimmungen für diesen Beitrag ist Dr. med. Marc Pleimes, Heidelberg. Literatur [1] Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 657–682 [2] Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 850–878 [3] Werfel T, Heratizadeh A, Aberer W et al. S2k-Leitlinie Neuro- dermitis [atopisches Ekzem; atopische Dermatitis] – Kurzver- sion. J Dtsch Dermatol Ges 2016; 14: 92–106 [4] Kay J, Gawkrodger DJ, Mortimer MJ et al. The prevalence of childhood atopic eczema in a general population. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 35–39 [5] Yang EJ, Sekhon S, Sanchez IM et al. Recent Developments in Atopic Dermatitis. Pediatrics 2018; 142: e20181102 [6] Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1980: 44–47 [7] Williams HC, Burney PGJ, Pembroke AC et al. The UK working partyʼs diagnostic criteria for atopic dermatitis III: Indepen- dent hospital validation. Br J Dermatol 1994; 131: 406–416 [8] [9] Esaki H, Brunner PM, Renert-Yuval Y et al. Early-onset pediatric atopic dermatitis is TH2 but also TH17 polarized in skin. J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 1639–1651 Irvine AD, McLean WH, Leung DY. Filaggrin mutations associ- ated with skin and allergic diseases. N Engl J Med 2011; 365: 1315–1327 [10] McLean WH, Irvine AD. Heritable filaggrin disorders: the para- digm of atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2012; 132: E20– E21 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 49

CME-Fortbildung [11] Weidinger S, Novak N. Atopic dermatitis. Lancet 2016; 387: 1109–1122 [12] Tsakok T, McKeever TM, Yeo L et al. Does early life exposure to antibiotics increase the risk of eczema? A systematic review. Br J Dermatol 2013; 169: 983–991 [13] Mempel M, Lina G, Hojka M et al. High prevalence of superan- tigens associated with the egc locus in Staphylococcus aureus isolates from patients with atopic eczema. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22: 306–309 [14] Ballardini N, Bergström A, Böhme M et al. Infantile eczema: Prognosis and risk of asthma and rhinitis in preadolescence. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 594–596 [15] Borok J, Matiz C, Goldenberg A et al. Contact Dermatitis in Atopic Dermatitis Children-Past, Present, and Future. Clin Rev Allergy Immunol 2019; 56: 86–98 [16] Pleimes M. Atopische Dermatitis. Der Allgemeinarzt 2018; 40: 56–63 [17] Long CC, Mills CM, Finley AY. A practical guide to topical ther- apy in children. Br J Dermatol 1997; 138: 293–296 [18] Luger T, Loske KD, Elsner P et al. Topische Behandlung mit Glukkokortikoiden – Therapeutischer Index. J Dtsch Dermatol Ges 2004; 2: 629–634 [19] Schmitt J, von Kobyletzki L, Svensson A et al. Efficacy and tol- erability of proactive treatment with topical corticosteroids and calcineurin inhibitors for atopic eczema: systematic re- view and meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2011; 164: 415–428 [20] Thaçi D, Reitamo S, Gonzalez Ensenat MA et al. Proactive dis- ease management with 0.03% tacrolimus ointment for chil- dren with atopic dermatitis: results of a randomized, multi- centre, comparative study. Br J Dermatol 2008; 159: 1348– 1356 [21] Höger PH. Externatherapie des atopischen Ekzems im Kindes- alter. Monatsschr Kinderheilkd 2015; 163: 981–990 [22] Nguyen HL, Anderson KR, Tollefson MM. New and Emerging Therapies for Pediatric Atopic Dermatitis. Paediatr Drugs 2019; 21: 239–260 Bibliografie DOI https://doi.org/10.1055/a-0897-9035 Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 1611-6445 Service für unsere Leser Sammelordner voll? Neuen Ordner bestellen: www.thieme.de/mein-up2date-ordner up2date – Fortbildung mit dem roten Faden 50 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

Punkte sammeln auf CME.thieme.de Diese Fortbildungseinheit ist in der Regel 12 Monate online für die Teilnahme verfügbar. Den genauen Einsendeschluss finden Sie unter https://cme.thieme.de. Sollten Sie Fragen zur Online-Teilnahme haben, finden Sie unter https://cme.thieme.de/hilfe eine ausführliche Anleitung. Wir wünschen viel Erfolg beim Beantworten der Fragen! Unter https://eref.thieme.de/CXDZHDD oder über den QR-Code kommen Sie direkt zur Startseite des Wissenstests. VNR 2760512020158725099 Frage 1 Frage 4 Welche Aussage zur atopischen Dermatitis ist falsch? A Die atopische Dermatitis ist eine chronisch (rezidivierende) entzündliche Haut- und Immunerkrankung. B Die atopische Dermatitis entsteht primär durch Nahrungs- mittelallergien. C Juckreiz ist ein häufiges Symptom der atopischen Dermatitis. D Ein Defekt der Hautbarriere spielt eine wichtige pathogeneti- Was gehört nicht zu den Triggerfaktoren einer atopischen Der- matitis? A inhalative Kortikosteroide B Staphylokokken C Poxviren D Kontaktallergene E Umgebungsirritanzien sche Rolle. E Die atopische Dermatitis geht häufig mit einer Einschränkung Frage 5 der Lebensqualität einher. Frage 2 Welche Aussage zur atopischen Dermatitis ist richtig? A Für die Diagnose ist eine Hautbiopsie wichtig. B Mit den Kriterien von Hanifin und Rajka kann die Diagnose mit hoher Spezifität gestellt werden. Welche Aussage trifft nicht auf instabile Ekzeme zu, die nicht auf eine adäquate topische Therapie mit Kortikosteroiden anspre- chen? A Es sollte ein Nahrungsmittelscreening mit Bestimmung der IgG-4-Antikörper erfolgen. B Auch die Abklärungen von Kontaktallergien sind zu beachten. C Mögliche Differenzialdiagnosen sollten nochmals überprüft C Die allergische Kontaktdermatitis kommt nicht als sinnvolle werden. Differenzialdiagnose in Betracht. D Die Bestimmung spezifischer IgE-Werte zum Ausschluss aller- D Wichtig ist in der Anamnese auch das Erfassen von psycho- gologischer Trigger ist sinnvoll. somatischen Einflüssen sowie möglichen Triggerfaktoren. E Ursächlich kann auch eine fehlende Anwendung von Basis- E Ein positives Darier-Zeichen ist typisch für die Diagnose einer therapiemaßnahmen sein. atopischen Dermatitis. Frage 3 Welche Aussage ist falsch? A Pathologische Entzündungsmuster finden sich auch in nicht Frage 6 Welche Aussage zur Therapie atopischer Ekzeme ist falsch? A Therapieziel ist ein anhaltend ekzemfreier Hautbefund. B Die Reduktion von Triggerfaktoren ist ein zentraler Bestand- ekzembetroffener Haut. teil der Therapie. B Zytokin- und Botenstoffmuster am frühen Beginn der Erkran- kung unterscheiden sich von später bestehenden chro- nischen Entzündungen. C Alkalische Cremes sind sinnvoll, um den entzündungsbedingt sauren pH-Wert der Haut zu normalisieren. D Der Fett- bzw. Wassergehalt von angewendeten Präparaten C Irritative Triggerfaktoren spielen häufig eine Rolle bei der Ent- sollte dem Stadium des Ekzems angepasst sein. stehung von Schüben. E Eine Verwendung von duftstofffreien Cremes ist sinnvoll. D Ein Filaggrin-Gen-Defekt findet sich in 98 % als Ursache der atopischen Dermatitis. E Angeborene Hautbarrieredefekte wie eine Ichthyosis vulgaris sind häufiger mit schweren Verläufen einer atopischen Der- matitis assoziiert. ▶ Weitere Fragen auf der folgenden Seite … Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52 51

CME-Fortbildung Punkte sammeln auf CME.thieme.de Fortsetzung… Frage 7 Frage 9 Welche Aussage zur Therapie ist richtig? A Antihistaminika sind ein wichtiger Baustein in der Juckreizbe- Welche Aussage zu Kalzineurininhibitoren ist falsch? A Vorteile von Kalzineurininhibitoren sind die nicht vorhande- handlung beim atopischen Ekzem. nen Risiken einer Hautatrophie. B Die Konzentrationsangabe der topischen Kortikosteroidprä- B Kalzineurininhibitoren sind gut zur Behandlung des Eczema parate ist wichtig für die korrekte Wirkstoffauswahl. herpeticatum geeignet. C Für die Behandlung der atopischen Dermatitis von Kindern ist das schwach wirksame Hydrocortison besonders gut geeig- net. D Eine antientzündliche Therapie sollte möglichst umgehend nach Erreichen eines ekzemfreien Zustands gestoppt wer- den. C Kalzineurininhibitoren sind bei Kindern ab 2 Jahren zugelas- sen. D Eine Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren, z. B. bei Ekze- men im Gesicht, ist off-label zur Vermeidung von Steroid- nebenwirkungen vertretbar. E Kalzineurininhibitoren können ein Brennen auf der Haut ver- E Gerade bei stärker ausgeprägten Ekzemen bieten sich zum ursachen. Erhalten eines stabilen Befunds eine proaktive Therapie an. Frage 10 Frage 8 Welche Aussage zu topischen Präparaten ist falsch? A Topische Kortikosteroide sind bei korrekter Anwendung sehr sicher. B Im Gesicht können topische Steroide häufiger als an den Ext- remitäten unerwünschte Wirkungen induzieren. C Optimal ist der Einsatz von topischen Steroiden mit mög- lichst niedrigem therapeutischen Index (TIX). D Durch Individualrezepturen können topische Steroide in al- tersangepassten Dosierungen verordnet werden. E Durch Individualrezepturen können topisch antiinflammato- Welche Aussage ist falsch? A Fett-feuchte Verbände sind eine sinnvolle unterstützende Maßnahme, z. B. zur Behandlung chronifizierter Ekzeme an den Armen. B Neurodermitisschulungen sind für ein besseres Selbstma- nagement, Krankheits- und Therapieverständnis der betrof- fenen Kinder und deren Eltern hilfreich. C Die proaktive Therapie kann mit Tacrolimus-Salbe erfolgen. D Die überwiegende Anzahl aller Kinder mit atopischer Derma- titis lässt sich mit einer adäquaten topischen Therapie gut be- handeln. rische Präparate mit Antiseptika kombiniert werden. E Für eine Systemtherapie schwerer Verläufe der atopischen Dermatitis im Kindesalter ist nur Ciclosporin A zugelassen. 52 Pleimes M. Das atopische Ekzem … Pädiatrie up2date 2020; 15: 31–52

CME-Fortbildung Unter dieser Rubrik sind bereits erschienen: Thrombosen und Thrombophilie-Abklärung bei Kindern und Jugendlichen A. Schifferli, N. von der Weid Heft 2/2018 Thromboembolische Ereignisse im Kindes- und Jugendalter D. Manner, K. Kurnik, R. Junker, U. Nowak-Göttl Heft 4/2010 Hämangiome M. Schöni Heft 3/2015 Hämolytische Anämien A. Pekrun Heft 3/2010 Eisenmangelanämie und Eisenstoffwechselstörungen S. Eber, L. Machetanz Heft 2/2015 Leukämien im Kindesalter M. Lauten, U. Kontny Heft 4/2008 Angeborene Gerinnungsstörungen in der Pädiatrie J. Schelling, B. Zieger Heft 3/2014 Osteosarkome bei Kindern und Jugendlichen J. Ritter, K. Zils, S. Bielack Heft 1/2011 Tumoren des zentralen Nervensystems A. Pekrun, A. Iglauer, B. Erdlenbruch Heft 3/2008 Hämophilie bei Kindern G. Auerswald, K. Kurnik, M. Girisch, J. Oldenburg, W. Kreuz Heft 2/2008 ALLES ONLINE LESEN IHR ONLINE-SAMMELORDNER JETZT FREISCHALTEN Mit der eRef lesen Sie Ihre Zeitschrift: online wie offline, am PC und mobil, alle bereits erschienenen Artikel. Für Abonnenten kostenlos! https://eref.thieme.de/paed-u2d Sie möchten jederzeit und überall auf Ihr up2date-Archiv zu- greifen? Kein Problem! Ihren immer aktuellen Online- Sammelordner finden Sie unter: https://eref.thieme.de/IFP71 Sie haben Ihre Zeit- schrift noch nicht freigeschaltet? Ein Klick genügt: www.thieme.de/eref-registrierung

CME-Fortbildung Aktuelle Behandlungskonzepte für Hirntumoren im Kindes- und Jugendalter Aurelia Peraud, Marie Schuler-Ortoli, Jana Stursberg, Wiebke Schlötzer, Meinrad Beer, Stephan Bartholomä, Mike-Andrew Westhoff, Birgitta Welte, Thomas Wiegel, Wolfgang Loichinger, Klaus-Michael Debatin Neue wissenschaftliche Erkenntnisse in der Molekulardiagnostik und Therapie konnten für einige kindliche Hirntumoren erhebliche Verbesserungen für das Gesamt- und rezidivfreie Überleben erzielen. Dennoch ist man sich der Langzeit- folgen der teils sehr invasiven Therapien bei Kindern, der damit verbundenen reduzierten Lebensqualität sowie dem Risiko der Zweitmalignome bewusst. Deshalb ist es wichtig, dass Entscheidungen über das optimale therapeutische Vorgehen für jeden Patienten individuell und interdisziplinär im pädiatrischen Tumorboard getroffen werden. Epidemiologie und Klinik Primäre Tumoren des zentralen Nervensystems – also des Gehirns und des Rückenmarks – sind nach den Leukä- mien die zweithäufigste Krebsentität des Kindesalters und stellen fast ¼ der dem deutschen Kinderkrebsregis- ter gemeldeten Fälle dar [1]. Die jährliche Inzidenz be- trägt etwa 2–4/100 000 Kinder im Alter von 0–15 Jahren [2]. Interessanterweise machen im Vergleich dazu primäre ZNS-Tumoren nur 2% der Krebserkrankungen des Er- wachsenen aus; viel häufiger finden sich bei ihnen ZNS- Metastasen anderer Neoplasien. Bemerkenswert ist zu- dem, dass 23% der Sekundärmalignome nach einer Tu- morerkrankung im ZNS zu finden sind. Über die letzten Jahrzehnte konnte in der Behandlung pri- märer ZNS-Tumoren (welche je nach Tumorart eine Kom- bination aus chirurgischer Resektion, Chemotherapie und Bestrahlung ist) eine kontinuierliche Verbesserung des 5- Jahres-Überlebens erreicht werden. So beträgt dieses ins- gesamt derzeit fast 80 % [1]. Allerdings hängt die Prognose des Patienten entscheidend von der Histologie des Tu- mors und zumeist von der vollständigen Resektabilität ab. Histologisch werden ZNS-Tumoren gemäß den WHO-Kri- terien eingeteilt (▶ Abb. 1). Am häufigsten finden sich im Kindesalter astrozytäre Tumoren (30–35%), welche in ih- rer Dignität ein Spektrum von niedrig maligne (pilozyti- sche Astrozytome, WHO-Grad I) bis hoch maligne (Glio- blastome, WHO-Grad IV) umfassen [2]. Bezüglich ihrer bevorzugten Lokalisation lassen sich diese Tumoren kei- ner bestimmten Gehirnregion zuordnen. Sie können so- wohl supratentoriell, infratentoriell, im Bereich der Seh- bahn als auch im Hirnstamm oder spinal auftreten. Das mittlere Erkrankungsalter ist ebenfalls sehr variabel und erstreckt sich bis in das Erwachsenenalter. In der Häufigkeit des Auftretens schließen sich mit 20% die embryonalen Tumoren an. Hierzu gehören u. a. die Medulloblastome, die fast immer in der hinteren Schädel- grube lokalisiert sind. Dort finden sich auch ⅔ der epen- dymalen Tumoren, die mit 10–15% ebenfalls zu den häu- figeren histologischen Entitäten gehören und eine wichti- ge Differenzialdiagnose zu den Medulloblastomen dar- Meningeome 1 % andere 8 % 3 % 3 % 5 % 10 % Pinealistumoren Plexus- papillome Keimzell- tumoren Tumoren der Sellaregion astrozytäre Tumoren 35 % 15 % 20 % ependymale Tumoren embryonale Tumoren ▶ Abb. 1 Häufigkeitsverteilung kindlicher Hirntumoren. Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 55

CME-Fortbildung stellen. Ihre bevorzugte Lokalisation ist hierbei der IV. Ventrikel, häufig mit Ausbreitung in den Kleinhirnbrü- ckenwinkel und/oder in Richtung Hirnstamm. Sowohl Medulloblastome als auch Ependymome können spinale Abtropfmetastasen bilden. Primär spinale Ependymome (5% der Ependymome) sind molekularbiologisch und prognostisch als eine eigene Entität anzusehen und be- treffen meistens Jugendliche oder Erwachsene [3]. Merke Speziell bei Säuglingen kann eine intrakranielle Drucksteigerung anfangs aufgrund der noch offenen Fontanelle und Schädelnähte durch ein vermehrtes Kopfwachstum kompensiert werden. Daher gehören auch eine perzentilenkreuzende Zunahme des Kopf- umfangs oder eine vorgewölbte vordere Fontanelle zu den wichtigen Warnsymptomen. Selten sind Tumoren der Sellaregion (Kraniopharyngeom, Hypophysenadenom, Hypophysenkarzinom [8–10%]), Keimzelltumoren (Teratome, Germinome, Dottersack- tumoren, Chorionkarzinome [3–5%]), Tumoren des Ple- xus choroideus [2–3%], Pinealistumoren [2–3%] und Me- ningeome [0–1%]. Darüber hinaus müssen differenzial- diagnostisch Lymphome und histiozytäre Tumoren in Be- tracht gezogen werden. Neue diagnostische Möglichkeiten eröffnen mittlerweile neben der rein histologischen Klassifikation weitere Me- thoden der Eingruppierung. So können z. B. Medulloblas- tome genetisch (je nach Aktivierung von WNT und SHH sowie dem Mutationsstatus des TP53-Gens) in 4 Sub- gruppen unterteilt werden. Dies ist insofern von Rele- vanz, als die genetischen Subgruppen mit einer unter- schiedlichen Prognose bezüglich des Überlebens der Pa- tienten assoziiert sind, so dass diese in aktuellen Studien einer unterschiedlichen Therapie zugeführt werden [4]. Die klinische Symptomatik der ZNS-Tumoren kann zum einen durch eine Hirndrucksteigerung, zum anderen durch lokalisationsspezifische Störungen der Hirnfunk- tion hervorgerufen werden. Oft sind die Symptome zu- nächst unspezifisch, sodass die Diagnosestellung nicht selten verzögert wird. Ein erhöhter intrakranieller Druck kann sowohl durch das lokale Tumorwachstum als auch durch die Verlegung des Liquorabflusses entstehen. Klinische Zeichen eines er- höhten Hirndrucks sind v. a. Kopfschmerzen und Erbre- chen und liegen bei über 50% der Patienten zum Zeit- punkt der Diagnosestellung vor. Nicht selten bestehen diese Beschwerden seit Wochen oder Monaten, werden jedoch oft zunächst als Ausdruck eines weit häufiger auf- tretenden Magen-Darm- oder grippalen Infekts interpre- tiert. Darüber hinaus leiden 10–20% der Kinder unter chronischen Kopfschmerzen oder einer Migräne – ein Tu- mor steckt nur in den seltensten Fällen hinter dieser Symptomatik. Folgende Besonderheiten allerdings soll- ten jeden Kliniker hellhörig werden lassen [2]: ▪ Zunahme der Kopfschmerzen bei Husten, Niesen oder Pressen ▪ gestörte Nachtruhe durch Zunahme der Schmerzen im Liegen ▪ okzipitale Kopfschmerzen ▪ Nuchalgien ▪ Nüchternerbrechen Störungen der Hirnfunktion durch das Tumorwachstum resultieren je nach Lokalisation der Raumforderung in den unterschiedlichsten Symptomen. 45% der ZNS-Tu- moren im Kindesalter sind supratentoriell gelegen und können hier z. B. zu epileptischen Anfällen, aber auch zu Paresen, Gefühlsstörungen, Sehstörungen, Sprachstö- rungen, endokrinologischen Auffälligkeiten (Wachstums- störungen, Störungen der Pubertät, Diabetes insipidus oder Schilddrüsenüber- bzw. ‑unterfunktion) oder psy- chischen Auffälligkeiten führen. Weitere 52% der Tumo- ren sind in der hinteren Schädelgrube lokalisiert. Im Sinne einer Kleinhirn- oder Hirnstammsymptomatik fallen sie u. a. durch Gangstörungen, Schwindel, Singultus, Torti- collis oder Hirnnervenausfälle (Doppelbilder, Fazialispare- se, Schluckstörung, Heiserkeit) auf [2]. Die insgesamt sehr selten auftretenden primär intraspinalen Tumoren rufen eine (je nach Höhe der Läsion unterschiedlich gear- tete) Querschnittsymptomatik, z. T. auch mit Blasen-/ Mastdarmstörung, hervor. Diese fokal-neurologischen Defizite treten oft schlei- chend auf und werden zudem aufgrund der neuronalen Plastizität im Kleinkindalter teilweise kompensiert, was die Diagnosestellung weiter erschwert. Seltener kommt es – vor allem bei einer akuten Größenprogredienz des Tumors, z. B. im Rahmen einer lokalen Einblutung – zu einem Apoplex. Dies führt meist zu einer notfallmäßigen Klinikeinweisung und Bildgebung mittels Computer- tomografie. Ansonsten ist zur Sicherung des klinischen Verdachts die Magnetresonanztomografie bildgebende Methode der Wahl. MRT-Bildgebung Die Magnetresonanztomografie (MRT) ist aufgrund des guten Weichteilkontrasts und bei fehlender Strahlen- exposition die präferierte Methode in der Hirntumordi- agnostik. Die Untersuchung der pädiatrischen Patienten- gruppe sollte im besonderen Maße standardisiert erfol- gen, um eine Reproduzierbarkeit innerhalb von multizen- trischen Studien zu gewährleisten. Gängige MRT-Studien- protokolle zur intrakraniellen Tumordiagnostik an einem 1,5- oder 3-Tesla-Scanner umfassen mindestens: ▪ T1-gewichtete Sequenzen nativ und nach i. v. Gadoli- nium (3-D‑Sequenzen und/oder herkömmliche 2- D‑Spinechosequenzen, alternativ Gradientenechos) ▪ eine FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) ▪ eine T2-gewichtete Spinechosequenz 56 Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73

▪ eine diffusionsgewichtete Sequenz (DWI) mit ADC- Karte (apparent diffusion coefficient) Die bevorzugte Raumebene ist axial. Nach Kontrastmittel (KM) sind mindestens 2, zumeist 3 Raumebenen abzubil- den [5, 6]. Die Vorteile isotroper 3-D‑Sequenzen sind: ▪ geringe Schichtdicke von ≤ 1,5 mm mit Rekonstruk- tionsmöglichkeiten in allen Raumebenen ▪ bessere Detektion und Reproduzierbarkeit von kleinen Läsionen ▪ Möglichkeit der Tumorvolumetrie ▪ Grundlage für die Neuronavigation Die Protokolle sind an die Erfordernisse der einzelnen Stu- dien (z. B. gemäß den Empfehlungen der European SIOP Brain Tumor Imaging Group) anzupassen. Die diffusionsgewichtete Bildgebung gehört mittlerweile zum neuroonkologischen Standardprotokoll. Hier wird das MRT-Signal sensitiv für Diffusionseffekte gemacht. Aufgrund der Einschränkung der freien Diffusion von Wassermolekülen durch Zellmembranen existiert ein um- gekehrter Zusammenhang zwischen Tumorzelldichte und der Größe des aus der Diffusionsbildgebung ermittelten scheinbaren Diffusionskoeffizienten ADC. Zellreiche und höhergradige kindliche Hirntumoren (z. B. embryonale Tumoren, höhergradige Gliome) zeigen häufiger einen niedrigen ADC-Wert [7, 12]. Obwohl erhebliche Überlap- pungen der ADC-Werte für die einzelnen pädiatrischen Tumorentitäten bestehen, ist die diffusionsgewichtete Bildgebung eine hilfreiche Methode. Das gilt u. a. für das häufige differenzialdiagnostische Problem von Neoplasi- en der hinteren Schädelgrube [8, 9, 11], wo Medulloblas- tome regelmäßig eine deutlichere Diffusionsrestriktion als Ependymome oder pilozytische Astrozytome aufwei- sen (▶ Abb. 2). Im Falle eines Tumors mit hoher Wahrscheinlichkeit für eine meningeale Tumoraussaat (z. B. Medulloblastome) besteht die Notwendigkeit einer spinalen, möglichst prä- operativen MRT-Diagnostik. Die spinale Bildgebung kann als Einzeluntersuchung erfolgen oder unmittelbar an die Schädeldiagnostik angefügt werden. So lassen sich eine weitere Narkose und eine 2. Kontrastmittelgabe vermei- ▶ Abb. 2 MRT des Schädels: Gegenüberstellung Medulloblastom eines 7-jährigen Mädchens (a–d) und pilozytisches Astrozytom bei einem 6-jährigen Jungen (e–h) im 4. Ventrikel. Tumor jeweils mit Pfeilmarkierungen: Das Medulloblastom zeigt in der T1-gewichteten Sequenz eine flaue KM-Aufnahme (a) und ist in der T2-gewichteten TSE-Sequenz gut im 4. Ventrikel ohne Infiltration der Nachbarstrukturen abzugrenzen (b). Ent- sprechend seiner hohen Zelldichte (und mutmaßlich höheren Malignität) findet sich eine deutliche Diffusionsrestriktion, im DWI-Bild hyperintens/ hell (c), im ADC-Bild entsprechend hypointens/dunkel (d). Das pilozytische Astrozytom imponiert aufgrund seiner Nekrosen im T1-gewichteten Bild nach KM (e) und im T2-gewichteten Bild (f) eher maligne, hat aber in der DWI (g) keinerlei Diffusionsrestriktion: Der Tumor erscheint in seinen soliden Anteilen ähnlich wie das umliegende Hirnparenchym, die zentralen Nekrosen sind dunkel. In der ADC (h) bleibt er entsprechend hyper- intens/hell zum umliegenden Gewebe. Damit ergeben sich aus radiologischer Sicht aufgrund der Lage, des Wachstumsverhaltens und der Diffu- sionsbilder Hinweise auf einen benignen Tumor. Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 57

CME-Fortbildung FALLBEISPIEL Pilozytisches Astrozytom WHO-Grad I Ein 15-jähriger Junge mit bekannter Zerebralparese stellt sich notfallmäßig wegen seit 2 Monaten anhaltender Kopfschmerzen sowie Nüchternerbrechen vor. Hinzu kam in den letzten 2 Wochen eine Verstärkung der spastischen Gangstörung, welche ihn zuletzt gehunfähig machte. Klinisch neurologisch besteht neben der spastisch-atakti- schen Gangstörung eine beidseitige chronische Stauungs- papille sowie eine horizontale Blickparese. Die MRT stellt eine große Raumforderung des 4. Ventrikels dar mit kompletter Verlegung des Ventrikellumens und konsekutivem massiven Hydrozephalus (mit Polkappen- bildung). Der Hirnstamm und die Medulla oblongata sind komprimiert und nach ventral verlagert. Der Tumor weist solide und zystische Anteile auf und nimmt relativ homogen Kontrastmittel auf (▶ Abb. 3). Unter intraoperativem elektrophysiologischen Monitoring der langen Bahnen (MEP und SEP) und der Hirnstamm- funktionen (Hirnnerven IV–XII) erfolgt die mikroskopisch komplette Entfernung des Tumors. Es zeigt sich eine fokale Infiltration des Tumors in den Hirnstamm auf der linken Seite im Bereich des Fazialiskerngebiets. Der histopatholo- gische Befundbericht belegt ein pilozytisches Astrozytom WHO-Grad I. Eine adjuvante Chemo- oder Radiotherapie war nicht notwendig. Postoperativ bestehen zunächst ein ausgeprägter Blick- richtungsnystagmus, eine zerebelläre Ataxie sowie eine eingeschränkte Modulation der Stimme bei depressiver Stimmungslage im Sinne eines milden zerebellären Mutis- mus. Die MRT-Kontrolle belegt die Tumorresektion und die Regredienz des Hydrozephalus. Unter intensiven Rehamaßnahmen erholt sich der Junge hervorragend. Die Ataxie und die Blickparese sind nach 3 Monaten nicht mehr nachweisbar. Das Gangbild ist sehr viel flüssiger und nur noch angedeutet spastisch-ataktisch. Vom Affekt ist der junge Mann nicht mehr depressiv und sehr viel interaktiver als zuvor. In den MRT-Verlaufskontrollen sieht man allerdings eine langsam progrediente Zunahme einer residuellen Kon- trastmittelaufnahme im Bereich der vormaligen Tumor- ansatzstelle, sodass die Reoperation im Rahmen der Tumorboard-Diskussion als Alternative zu anderen thera- peutischen Optionen wie einer fokalen Bestrahlung oder einer Chemotherapie angeboten wurde. ▶ Abb. 3 MRT. Pilozytisches Astrozytom WHO-Grad I eines 15-jährigen Jungen. 58 Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73

den. Ein pragmatisches Vorgehen wäre es hier, auf die na- tive Untersuchung zu verzichten und den gesamten Spi- nalkanal ausschließlich mit T1-gewichteten Sequenzen nach KM in sagittaler und transversaler Schnittführung darzustellen. T2-gewichtete Sequenzen, im Speziellen solche mit einem hohen Liquor-Gewebe-Kontrast (z. B. CISS, FIESTA‑C, b-FFE o. ä.), können sinnvoll zur Detektion von kleinen knotigen Auflagerungen auf den intraduralen Spinalnerven ergänzt werden. Ist das spinale Basis-MRT nicht präoperativ erfolgt, innerhalb von 72 Stunden postoperativ nachzuholen. Sollten hier aus- gedehnte subdurale Effusionen und diagnostische Un- klarheiten auftreten, kann eine frühe Wiederholung der Untersuchung nach 2–3 Wochen notwendig werden [5]. ist dieses Sogenannte „subdurale Effusionen“ werden auch als „un- spezifisches subdurales Enhancement“ oder „postopera- tive intraspinale subdurale Kollektionen“ bezeichnet. Sie treten gehäuft nach Eingriffen in der hinteren Schädel- grube auf und zeigen i. d. R. eine vollständige Rückbil- dung innerhalb von wenigen Wochen. Sie sind klinisch asymptomatisch [10]. Aufgrund des typischen MRT- Aspekts mit lobulierten intraspinalen Formationen, die zwar homogen KM aufnehmen, in den T2-gewichteten Sequenzen aber liquorisointens erscheinen, sollten sie nicht mit Metastasen zu verwechseln sein (▶ Abb. 4, Abb. 5). Sie können jedoch die Diagnostik einer intra- spinalen Tumoraussaat erschweren [14]. Das postoperative Schädel-MRT dient der Statuserhe- bung und Dokumentation eines Resttumors. Es sollte in- nerhalb von 24–48, max. 72 Stunden durchgeführt wer- den. Merke Da die Verwendung eines lokalen Hämostyptikums oder von zytostatikahaltigen Implantaten erfah- rungsgemäß nicht unerhebliche postoperative Ver- änderungen nach sich ziehen, muss dieses bei der Interpretation der Bilder berücksichtigt werden. Bei diagnostischen Untersicherheiten ist eine kurzfristige weitere MRT-Kontrolle angezeigt. Verlaufskontrollen wer- den den verschiedenen Nachsorgeplänen für die jeweili- gen Tumorentitäten angepasst und sollten für eine valide Vergleichbarkeit identisch zu den Voruntersuchungen sein [13]. Während bei kleinen Kindern mit regulären onkologi- schen MRT-Untersuchungen aufgrund der Länge der er- forderlichen Protokolle zumeist eine Narkose notwendig ist, stehen für klinische Fragestellungen (z. B. Ventrikel- weite) sehr schnelle Sequenzen zur Verfügung, die auch bei dieser Patientengruppe eine wache Untersuchung mit ausreichender diagnostischer Aussagekraft zulassen. ▶ Abb. 4 Spinales MRT. Subdurale Effusionen, 2-jähriges Mädchen unmittelbar postoperativ nach kompletter Re- sektion eines anaplastischen Ependymons aus der hinte- ren Schädelgrube. Links: Bei den mit Pfeilen markierten KM-aufnehmenden konvexen Befunden innerhalb des Spinalkanals handelt es sich um postoperative Verände- rungen ohne Krankheitswert (T1-TSE HWS/BWS nach Gadolinium). Allerdings kann es in dieser Sequenz schwer sein, kleine KM-Aufnahmen auf der Oberfläche des Mye- lons (Pfeilspitzen) von einer spinalen Aussaat zu differen- zieren. Rechts: Die subduralen Effusionen zeigen in der T2-gewichteten TSE-Sequenz ein ähnliches hyperintenses/ helles Signal wie Liquor. Alle intraspinalen Auffälligkeiten hatten sich in der Kontrolle nach 4 Monaten komplett rückgebildet (ohne Abbildung). Derartige diagnostische Unsicherheiten lassen sich durch Anfertigung des spinalen MRTs bereits präoperativ vermeiden. Über die Basisdiagnostik hinaus bietet das MRT-Portfolio zahlreiche weitere Methoden zur Klärung klinischer Fra- gen. Hierzu zählen die MR-Angiografie, ‑Spektroskopie, ‑Perfusion, die funktionelle Kernspintomografie (FMRI) zur Klärung der Lagebeziehung des Tumors zu eloquen- ten Arealen sowie die suszeptibilitätsgewichtete MRT (SWI) zur Abbildung der Mikrovaskularisation, von Blut- bestandteilen oder Verkalkungen. Im stetigen Bemühen um Komfort, Sicherheit und diagnostische Genauigkeit Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 59

CME-Fortbildung klassifizieren oder Aussagen über den möglichen Verlauf und das Therapieansprechen zu machen. Neurochirurgische Therapie Der chirurgischen Tumorentfernung kommt in der Thera- pie von kindlichen ZNS-Tumoren nach wie vor ein hoher Stellenwert zu, sofern diese mit einer niedrigen Morbidi- tät möglich ist. Dies erfordert eine präzise präoperative Planung basierend auf hochauflösenden MRT-Bilddaten- sätzen, wenn notwendig moderne Neuronavigationsver- fahren und den Einsatz von intraoperativer Elektrophysio- logie zur funktionellen Überwachung während des Ein- griffs. Neben der Reduktion der Tumorlast und der mög- lichen Verbesserung von Symptomen durch die mikrochi- rurgische Resektion kommt der histologischen und mole- kularen Diagnosesicherung eine wichtige Bedeutung zu. Merke Ist aufgrund der hocheloquenten Lage eine Resektion nicht gefahrenarm möglich, sollte der stereotakti- schen oder navigierten Biopsie der Vorzug gegeben werden. Diese Verfahren ermöglichen nicht nur hochpräzise die Entnahme von Tumorproben, sondern vermögen auch tumorassoziierte Zysten zu drainieren oder einem kom- pressionsbedingten Hydrozephalus durch die Anlage eines inneren Shunts zu begegnen. Zunehmende Erkenntnisse über molekulare Signaturen in kindlichen ZNS-Tumoren und deren potenzielle prognos- tische Bedeutung machen eine bioptische Tumorpro- benentnahme auch bei Hirnstammgliomen mehr und mehr notwendig. Dies wurde in der Vergangenheit nicht einheitlich gehandhabt und viele Kinder wurden ohne histologische Diagnosesicherung einer Chemotherapie oder Bestrahlung zugeführt. Die Tatsache, dass Tumoren, die nach gängigen histologi- schen Kriterien einer Tumorentität angehören, dennoch gänzlich unterschiedliche molekulare Veränderungen aufweisen können und sich auch biologisch verschieden verhalten, verdeutlicht den Paradigmenwechsel, der sich gerade in der Diagnostik und Therapie von kindlichen ZNS-Tumoren vollzieht. Dies hat sich nicht nur in der neu- en WHO-Klassifikation der ZNS-Tumoren sondern auch in Studienprotokollen niedergeschlagen. Mikrochirurgische Resektion und stereotaktische bzw. navigierte Biopsie Moderne Operationsmikroskope ermöglichen es heute, den intraoperativen Situs nicht nur in unterschiedlicher Vergrößerung darzustellen, sondern diesen auch für die Erkennung von pathologischem Gewebe optimal aus- zuleuchten. Zusätzlich können Gewebe nach Fluores- zenzmarkierung durch spezielle UV-Filter angefärbt und ▶ Abb. 5 Spinales MRT. Meningeale Aussaat bei einem 2-jährigen Jungen, Z. n. Medulloblastomresektion aus dem 4. Ventrikel. Links: Das Myelon ist zuckergussartig, z. T. nodulär (exemplarische Pfeile), mit KM-aufnehmen- den Zellverbänden überzogen (T1-TSE HWS/BWS nach Gadolinium). Rechts: In T2 sind diese Veränderungen schlechter nachzuvollziehen. Ein hier markierter Tumor- knoten ist hypointens/dunkel abzugrenzen. für die pädiatrische Patientengruppe sind die Weiterent- wicklung schnellerer und leiserer Sequenzen, kontrast- mittelfreie Methoden (z. B. MRT-Perfusion mittels ASL = arterial spin labeling) oder Verfahren, die potenziell molekulare Tumorveränderungen detektieren können (z. B. CEST = chemical exchange saturation transfer) zu- kunftsträchtige Ansätze. Weitere Perspektiven ergeben sich durch Analyse des Bildmaterials durch Verfahren der künstlichen Intelligenz, die mehr als der menschliche Befunder in der Lage sind, quantitative Informationen aus den Bildern zu extrahie- ren und in den Kontext histologischer und molekularer Tumoreigenschaften oder Prognosenparameter zu stel- len („radiomics“). So könnte es in Zukunft weitaus besser möglich sein, Tumoren anhand ihrer Bildeigenschaften zu 60 Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73

so vom normalen Gewebe unterschieden werden. Wei- tere Optionen bestehen darin, die Navigationsbild- gebung sowie Ergebnisse aus elektrophysiologischen Ab- leitungen in das Operationsbild des Operateurs zu inte- grieren. Damit wird der Neurochirurg multimodal und kontinuierlich mit allen notwendigen anatomischen, phy- siologischen und pathologischen Informationen während des Eingriffs versorgt, um für jeden individuellen Patien- ten ein optimales Resektionsergebnis erzielen zu können. Ziel des operativen Eingriffs bei kindlichen Hirntumoren ist es, eine weitgehend komplette Resektion des Tumors durchzuführen, sofern dies ohne allzu großes Risiko für zusätzliche neurologische Ausfallerscheinungen möglich ist. Durch die Entfernung der Raumforderung soll zusätz- lich eine Symptomkontrolle bzw. ‑verbesserung erreicht werden. Und nicht zuletzt ermöglicht erst die Entnahme des Gewebes eine weitergehende histologische und mo- lekulare Aufarbeitung des Tumors durch den Neuro- pathologen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind Grundlage für die prognostische Einschätzung und die Entscheidung über weitere adjuvante Therapieverfahren [15 – 17]. Merke Für die meisten kindlichen Hirntumoren ist die Radi- kalität der Tumorentfernung von wichtiger prognos- tischer Bedeutung und korreliert signifikant mit der rezidivfreien Zeit und ggf. dem Gesamtüberleben. Um dieses Ziel auch in kritischen Regionen des Gehirns oder des Rückenmarks zu realisieren, sollte ein intraope- ratives neurophysiologisches Monitoring zur Überwa- chung von motorischen und sensiblen Bahnsystemen so- wie Hirnstamm- bzw. Hirnnervenfunktionen routinemä- ßig zum Einsatz kommen. Der Erhalt der Lebensqualität und damit die Integrität der neurologischen Funktionen des Kindes stehen auch bei der chirurgischen Therapie im Vordergrund. So kann in Einzelfällen nur eine Teilent- fernung des Tumors erreicht werden. Zusätzlich erleich- tert die Anwendung der Neuronavigation basierend auf einem 3-D‑MRT-Datensatz die gezielte Planung und sorg- fältige Resektion, gerade bei supratentorieller Tumorlo- kalisation. Die präoperativen Bildbefunde werden zusätz- lich intraoperativ durch kontinuierliche Ultraschallunter- suchungen verifiziert und während der Resektion aktuali- siert [18]. Sofern der Tumor in hocheloquenten oder tiefsitzenden Arealen wie den Stammganglien, der Pinealisregion (vor allem wenn V. a. einen Keimzelltumor besteht) oder im Hirnstamm lokalisiert ist, würde man der stereotakti- schen oder navigierten Probeentnahme den Vorzug ge- ben. Mehr noch als bei erwachsenen Patienten ist für die Pla- nung und Durchführung der Operation auf Besonderhei- ten des kindlichen Organismus zu achten. Säuglinge und Kleinkinder kühlen nicht nur relativ rasch aus, was sich auf die Homöostase bei der OP auswirken kann, sondern sie tolerieren in Abhängigkeit vom vorhandenen Blutvo- lumen oft nur relativ begrenzte Blutverluste, bevor es zu signifikanten Kreislaufstörungen kommt. Ein erfahrenes anästhesiologisches Team ist für die Operation bei Kin- dern unter 5 Jahren deshalb besonders wichtig. Auch die Lagerung und Fixierung des Kopfes für die Operation kann bei den kleinen Patienten sehr aufwendig sein. Nicht zuletzt erfordert der Umgang mit kindlichem Ge- webe und der Einsatz der idealen Operationstechnik bei Kindern Erfahrung. Onkologische Therapie und molekulare Diagnostik Chemotherapie wird nicht nur zur Verbesserung der Überlebensdauer eingesetzt, sondern auch zur Vermin- derung der Morbidität, vor allem zur Reduktion der Be- strahlungsdosis. Gerade bei Säuglingen und Kleinkindern ist die Chemotherapie die Therapie der 1. Wahl, da eine Bestrahlung des sich noch entwickelnden Gehirns nega- tive kognitive sowie endokrinologische Langzeitfolgen hat. Die medikamentöse Therapie besteht sowohl aus syste- misch wie auch intrathekal bzw. intraventrikulär (Om- maya-Reservoir) applizierter Chemotherapie. Jede der Tu- morentitäten zeigt ein unterschiedliches Ansprechen auf die verschiedenen Chemotherapieschemata. Die Blut- Hirn- bzw. Blut-Liquor-Schranke spielt dabei ebenfalls eine große Rolle. Viele Hirntumoren haben außerdem eine geringe mitotische Aktivität, sodass nur ein kleiner Anteil der Tumorzellen auf Chemotherapie empfindlich ist. Um ausreichende Konzentrationen im Gehirn und Li- quor zu erreichen, besteht bei manchen Tumoren die Möglichkeit einer Dosiseskalation durch hochdosierte Chemotherapie mit autologem Stammzellsupport. Für fast alle kindlichen Hirntumoren existieren spezifische Studienprotokolle der GPOH (Gesellschaft für Pädiatri- sche Onkologie und Hämatologie; www.kinderkrebsinfo. de/e2260/index_ger.html). Merke Die Patienten sollten immer in Zentren gemäß den aktuellen Studienprotokollen behandelt werden. Aktuell befinden wir uns in einer Umbruchphase, da eini- ge Studien vor Kurzem geendet haben und nun die Folge- studien, aufgrund der in den Vorgängerstudien gewon- nenen Erkenntnisse, entweder gerade initiiert worden sind oder sich in Entwicklung befinden. In den Fällen, in denen aktuell keine Studie mit Therapieoptimierungspro- tokoll existiert, tritt an diese Stelle ein Register, in dem in Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 61

CME-Fortbildung FALLBEISPIEL Glioblastoma multiforme WHO-Grad IV Drei Monate alter weiblicher Säugling mit fokalen epileptischen Anfällen der rechten Körperseite und progredientem Makrozephalus. Bei Aufnahme ist das Mädchen wach, aber irritabel mit einem weit über der 97. Perzentile liegenden Kopfumfang und prall gefüllter vorderer Fontanelle. Das Kind weist eine latente Hemiparese rechts auf mit vermehrtem Fäusteln der rechten Hand. Im MRT zeigt sich eine ausgedehnte supratentorielle, überwiegend linkshemisphärische (frontal, parietal und temporal) heterogene Raumforderung mit diffusionsgestörten kontrastmittelaffinen soliden Anteilen und multiplen zystischen, teilweise eingebluteten Anteilen, hierbei Einblutungen unterschiedlichen Alters. Es besteht eine Okklusion der Seitenventrikel mit Erweiterung insbesondere des linken Temporalhorns und des Hinterhorns (▶ Abb. 6). Es erfolgt eine ausgedehnte Tumorteilresektion, wobei die Anteile im Thalamus auf beiden Seiten belassen werden. Der neuropatho- logische Befundbericht lautet Glioblastoma multiforme WHO-Grad IV. Dieser Befund wurde auch vom Tumorreferenzzentrum in Bonn bestätigt. Die molekulare Aufarbeitung des Tumorpräparats weist für das IDH1- und IDH2-Gen eine Wildtypsequenz auf. Die 1 p/19 q- FISH-Analyse belegt keinen signifikanten Verlust der Heterozygotie auf beiden Allelen. Die Promotorregion des MGMT-Gens ist nicht methyliert. Die MR-Kontrolle zeigt den Tumorrest im Thalamus beidseits mit intratumoraler Hämorrhagie und eine progrediente Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume. Initial wird notfallmäßig eine subdurale Drainage links bei zunehmenden Liquorkissen eingelegt. Nach klinischer Stabilisierung erfolgte die Anlage eines Ventrikulo- und subduroperitonealen Shunt mit ProGAV-Ventil. Nachdem sich das Kind klinisch gut stabilisiert hat und sich auch die Motorik der rechten Körperseite auf das Ausgangsniveau erholt hat, wird eine Polychemotherapie nach dem HIT‑SKK-Protokoll initiiert. Aufgrund des jungen Alters des Kindes kommt eine Strahlentherapie nicht in Betracht. Unter Chemotherapie zeigt der Tumor über 6 Monate zunächst ein gemischtes Ansprechen. Die eingebluteten Tumoranteile im Thala- mus werden sukzessive kleiner. Im Anschluss an die Chemotherapie nach dem HIT‑SKK-Protokoll erhält das Kind seit 6 Monaten Chemo- therapie nach dem RIST-Protokoll (Sirolimus, Irinotecan, Dasatinib, Temozolomid), welches sie gut verträgt. Final wird eine Resektion des verbliebenen Tumorrestes angestrebt. ▶ Abb. 6 MRT. Glioblastoma multiforme WHO-Grad IV eines 3 Monate alten Säuglings. 62 Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73

der Interimszeit epidemiologische Daten sowie Gewebe- material befundet und gesammelt werden. Den Regis- tern hängen i. d. R. die aktuellen Therapieempfehlungen an, die jedoch nicht bindend sind – die Studienzentralen stehen für Rückfragen bei Diagnostik und Therapieent- scheidungen weiterhin zur Verfügung. Im Folgenden sollen kurz die aktuellen Studienprotokolle genannt bzw. ein Ausblick auf die sich in Entwicklung be- findlichen Protokolle gegeben werden. Für genaue und aktuelle Therapieempfehlungen verweisen wir ausdrück- lich auf die jeweils aktuellen Studienprotokolle der GPOH. Behandlung der „Low-Grade-Gliome“ SIOP Low Grade Glioma 2004 (seit 2012 als Register) und LOGGIC Core-Plattform/LOGGIC Europa-Studie Mit 30–40% aller Hirntumoren des Kindesalters stellen niedermaligne Gliome („low-grade glioma“, LGG) die größte histologische Gruppe dar. Im SIOP‑LGG-2004-Re- gister und zukünftig in der LOGGIC-Europa-Studie wird der Terminus „Gliom“ von niedrigem Malignitätsgrad be- nutzt, um alle histopathologisch benignen oder semi- benignen glialen und glioneuronalen Tumoren zu be- zeichnen, mit Ausnahme diffus intrinsischer Ponsgliome, maligner (anaplastischer) Gliome (WHO-Grad III) und des Glioblastoma multiforme. Behandlung der Medulloblastome und der primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNET) HIT‑Med-1-Register (GPOH), SIOP PNET 5 MB (GPOH) und HIT‑Rez-Register (GPOH) Primitive neuroektodermale Tumoren gehören zu den embryonalen Tumoren und sind mit 25% die zweithäu- figste Entität aller Hirntumoren bei Kindern und Jugend- lichen. Zu etwa 75% gehen sie vom Kleinhirn aus und werden dann als Medulloblastom bezeichnet. Supraten- torielle PNET entstehen überwiegend in den Großhirn- hemisphären oder in der Pinealisregion (entsprechende Bezeichnung: Pineoblastom). Bei V. a. ein Medulloblas- tom/PNET sind neben dem Schädel-MRT immer ein spina- les MRT und eine Liquordiagnostik notwendig, da bei pri- märer Metastasierung eine präoperative systemische Chemotherapie erwogen werden kann. Eine okkulte Me- tastasierung durch Dissemination von Tumorzellen über den Liquorweg kann initial bei 25% der Kinder im Liquor nachgewiesen werden. Behandlung der Ependymome SIOP Ependymoma II (GPOH) und HIT Med 1 Register (GPOH) Ependymome machen 8–12% aller ZNS-Tumoren im Kin- desalter aus, bei Kindern unter 5 Jahren sind es etwa 50%. Eine Metastasierung entlang des Spinalkanals besteht bei 3–17% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestel- lung. Bei einer kompletten neurochirurgischen Resektion liegt die 10-Jahres-Überlebensrate bei 70%, während bei inkompletter Resektion die Rate bei 32% liegt. Somit ist die Bedeutung der Operation klar belegt. Alle Patienten mit Resttumor erhalten eine adjuvante Chemotherapie mit anschließender Bestrahlung. Behandlung der Rezidive von Medullo- blastomen, Pineoblastomen, primitiven neuroektodermalen Tumoren des ZNS und Ependymomen HIT‑REZ-Register (GPOH) In dieses multizentrische Register können Kinder, Jugend- liche und junge Erwachsene mit therapierefraktären oder rezidivierten Medulloblastomen, Pineoblastomen, pri- mitiven neuroektodermalen Tumoren des ZNS und Epen- dymomen aufgenommen werden. Parallel zu der Registerstudie können in der HIT‑REZ-Stu- dienzentrale Therapieempfehlungen eingeholt werde, die auf den aktuellen Ergebnissen nationaler (HIT-REZ- 97-Studie und HIT‑REZ-2005-Studie) und internationaler Rezidivstudien basieren. Behandlung der intrazerebralen Keimzelltumoren SIOP CNS GCT II (GPOH) Intrazerebrale Keimzelltumoren treten meist mittellini- ennah auf, d. h. im Bereich der Pinealis oder in der supra- sellären Region. Manchmal werden auch bifokale Tumo- ren im Bereich der Pinealis und der Hypophyse gefunden. Es handelt sich um die Tumorentitäten der Germinome, der malignen Non-Germinome und der Teratome. Zur initialen Diagnostik gehören neben MRT des gesamten ZNS auch eine Liquoruntersuchung hinsichtlich Zytologie und der Tumormarker AFP und β‑HCG. Zeitgleich müssen die Tumormarker auch im Serum untersucht werden. Bei AFP > 25 µg/dl und β‑HCG > 50 IU/l kann bei Ausschluss anderer Ursachen und charakteristischer Tumorlokalisa- tion ein sezernierender Keimzelltumor diagnostiziert werden, ohne eine primäre Biopsie durchzuführen. Behandlung der Kraniopharyngeome Kraniopharyngeom 2007 Bei Kraniopharyngeomen handelt es sich um dysontoge- netische Mittellinientumoren. Im Rahmen der retrospek- tiven Querschnittstudie HIT Endo zeigte sich eine hohe Gesamtüberlebensrate von 92%, bei jedoch einge- schränkter Lebensqualität und funktioneller Kapazität bei Vorliegen einer hypothalamischen Beteiligung des Kraniopharyngeoms. Eine Hypothalamusbeteiligung war mit Essstörungen, einer ausgeprägten Adipositas, einer hohen Rate an neurochirurgischen Eingriffen und Spät- morbiditäten assoziiert. Die multizentrische Beobachtungsstudie Kraniopharyn- geom 2000 ergab neben den beschriebenen Folgen einer Hypothalamusbeteiligung auch folgende Ergebnisse: Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 63

CME-Fortbildung ▪ Ein radikales operatives Vorgehen wird bei Hypothala- musbeteiligung in Anbetracht der daraus resultieren- den Spätfolgen nicht empfohlen. ▪ Eine komplette Resektion gelingt in ca. 50% der Fälle. ▪ Prospektive Untersuchungen zum Zeitpunkt der Strahlentherapie nach inkompletter Resektion eines Kraniopharyngeoms existieren nicht. Behandlung der hochmalignen Gliome, diffus intrinsischen Ponsgliome und Gliomatosis cerebris HIT HGG 2007 und HIT HGG 2013 Die hoch malignen Gliome, die diffusen intrinsischen Ponsgliome und die Gliomatosis cerebri, die neu diagnos- tiziert wurden und bisher unbehandelt sind, werden ak- tuell in die HIT‑HGG-2013-Studie eingeschlossen. Inform Register (Individualized Therapy For Relapsed Malignancies in Childhood) In dieses Register können Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene von 1–40 Jahren mit einer refraktären, rezidi- vierten oder progressiven onkologischen Erkrankung, für die keine etablierten kurativen Therapieoptionen beste- hen, eingeschlossen werden. Das Register wird an der Universität Heidelberg durchgeführt. Es dient der Etablie- rung der Logistik, einem individuell auf den Patienten ab- zielenden Risikomanagement sowie der Etablierung von Zugangswegen zu möglichen zielgerichteten Therapien mittels klinisch relevanter Targets inkl. Einzelheilver- suche. Der Zugewinn an molekularen Erkenntnissen bei einer Vielzahl kindlicher Tumoren ist in den vergangenen Jah- ren enorm und hat bereits bei einigen Tumoren zu prog- nostischen Graduierungen und letztendlich Therapieent- scheidungen geführt. So kann für Kinder und Erwachsene mit einem malignen Gliom, welches eine DNA-Hyper- methylierung im Bereich des MGMT-Promotors (O6-Me- thylguanin-DNA-Methyltransferase) aufweist und damit zu einer Repression des MGMT-Gens führt, ein gutes An- sprechen auf eine Therapie mit Temozolomid erhofft werden. Auch eine Kodeletion auf den Chromosomen 1p und 19q in IDH-mutierten Gliomen hat eine positive prognostische Wertigkeit. Merke Die genetische Charakterisierung von Hirntumoren hat zu einem neuen Verständnis über die klinische Diversität von scheinbar gleichen Tumoren nach WHO-Standard geführt. Diese Tatsache spiegelt sich auch in den aktuellen Thera- pieempfehlungen für Medulloblastome wider: Gegen- wärtig werden Medulloblastome WHO-Grad IV nach his- tologischen Kriterien in 4 Typen unterteilt: ▪ klassisch ▪ desmoplastisch/nodulär ▪ mit extensiver Nodularität ▪ großzellig/anaplastisch Demgegenüber steht eine molekularbiologische Klassifi- kation, die ebenfalls 4 Subtypen unterscheidet: ▪ WNT-Medulloblastom ▪ TP53-WT-SHH-Medulloblastom ▪ TP53-Mut-SHH-Medulloblastom ▪ Medulloblastom non WNT/non SHH Das WNT-Medulloblastom umfasst mit ca. 15% die kleinste Gruppe (inkl. der Medulloblastome, die im Rah- men eines Turcot-Syndroms auftreten). Die Tumoren tra- gen Mutationen, die zu einer Aktivierung des WNT-Sig- nalweges führen. Prognostisch ist dies die günstigste mo- lekulargenetische Medulloblastomvariante mit einem 5- Jahres-Überleben von > 90%. Das TP53-WT-SHH-Medulloblastom kommt vorwiegend in den Altersgruppen < 3 und > 15 Jahren vor und macht ca. 20% aller Medulloblastome aus (inkl. der Medulloblas- tome, die im Rahmen eines Gorlin-Syndroms auftreten). Zugrunde liegt eine konstitutive Aktivierung des SHH- Signalweges (sonic hedgehog), z. B. aufgrund von Muta- tionen bei PTCH1, SMO oder SUFU. Mutationen im TP53-Gen liegen definitionsgemäß nicht vor. Die Art der Mutation innerhalb des SHH-Signalwegs ist dabei prädik- tiv für das Ansprechen auf die Behandlung mit SMO-Inhi- bitoren. TP53-Mut-SHH-Medulloblastome treten zumeist im Alter zwischen 5 und 15 Jahren auf und tragen ein hohes Risiko für das Vorliegen eines Li-Fraumeni-Syndroms, d. h. einer TP53-Keimbahnmutation. Das Hinzuziehen eines Hu- mangenetikers ist bei Vorliegen eines solchen Tumors in- diziert. Medulloblastome non WNT/non SHH stellen die größte Gruppe dar und gehören weder zur WNT- noch zur SHH- Gruppe. Die zugrunde liegende Molekularbiologie ist im Wesentlichen noch unverstanden. Anhand von epigeneti- schen Veränderungen und ihrer Genexpression unter- scheidet man aber Gruppe-3- und -4-Tumoren, wobei die Prognose der Gruppe-3-Tumoren besonders schlecht ist. Eine klare Korrelation zwischen den traditionellen histolo- gischen und den molekularen Medulloblastomvarianten gibt es zwar nicht, jedoch lassen sich die desmoplas- tischen und die mit extensiver Nodularität fast aus- schließlich den SHH-Medulloblastomen zuordnen, wo- hingegen großzellige/anaplastische Tumoren den Medul- loblastomen non WNT/non SHH entsprechen. 64 Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73

Merke Vor allem in Rezidivsituationen stehen nur noch be- dingt standardisierte Protokolle zur Verfügung. Häu- fig ist eine erneute Resektion nicht oder nur mit ent- sprechenden Einschränkungen für den Patienten möglich, die kumulative Bestrahlungsdosis wurde bereits erreicht und eine konventionelle Polychemo- therapie verspricht kein erneutes Ansprechen. In solchen Fällen müssen alternative Optionen bereitste- hen. Eine Option ist die „molecular targeted therapy“, also eine medikamentöse Therapie, die direkt in die Sig- nalwege eingreift, die die Tumorzelle zum Überleben, Proliferieren und Migrieren benötigt. Ziel des InForm-Re- gisters ist es, solche Signalwege ausfindig zu machen. Sollte ein „drugable target“ gefunden werden, so kann mit einem entsprechenden Inhibitor oder einer passen- den Kombination ein Therapieversuch unternommen werden. Zumeist verspricht eine Kombinationstherapie bessere Ergebnisse, teilweise auch die metronomische Anwendung von Medikamenten oder die Kombination von Molecular targeted Therapy und konventioneller Po- lychemotherapie. Ein Beispiel dafür ist das „RIST-Re- gime“: Es handelt sich um die Anwendung von 4 Medika- menten (Rapamycin, Dasatinib [Sprycel], Temozolomid und Irinotecan), wobei in einer Woche Rapamycin und Dasatinib und in der Folgewoche Irinotecan und Temozo- lomid verabreicht werden. Rapamycin fungiert als mTor- Inhibitor, Dasatinib als relativ breit wirksamer Tyrosinkin- saseinhibitor. Irinotecan und Temozolomid zählen zu den klassischen Chemotherapeutika. Diese Therapie verzeich- net vor allem bei Rezidiven von Medulloblastomen oder Glioblastomen zumindest mittelfristige Ansprechraten. Eine weitere Therapieoption ist die Immuntherapie und in diesem Bereich der Einsatz von sog. Checkpoint-Inhibito- ren. Als Checkpoints werden Signalübertragungen be- zeichnet, die die natürliche T-Zell-Antwort begrenzen und Autoimmunität verhindern. Durch die Blockade die- ser Rezeptoren wie PD‑L1 oder CTLA-4 wird eine präexis- tente CTL-Antwort freigesetzt, die gegen den Tumor wirkt. Als Substanzen werden bei kindlichen Hirntumoren vor allem Nivolumab oder Ipilimumab eingesetzt. Im Rahmen der CA209-908-Studie wurden diese Substanzen an den verschiedensten Hirntumorrezidiven getestet. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass gerade für die Behandlung von Rezidiven weitere Studien nötig sind, um vielversprechende Substanzen zu testen und mehr bzw. bessere Optionen für die Therapie zu haben. Aller- dings eröffnen sich genau hier neue Schwierigkeiten, denn schon der deutsche Arzt Abraham Jacobi, der als einer der Gründer der modernen Kinderheilkunde gilt, formulierte die Prämisse: Kinder sind nicht kleine Erwach- sene [19]. Pädiatrische Hirntumoren (oder generell Krebserkran- kungen), sind eine eigenständige Erkrankung, die ge- trennt von vergleichbaren Erkrankungen bei Erwachse- nen verstanden werden muss. So ist der durchschnitt- liche „mutational landscape“ bei pädiatrischen Tumoren viel geringer als bei adulten Krebserkrankungen, d. h. es gibt weniger tumorspezifische Proteinveränderungen, sodass es weniger tumorspezifische „drugable targets“ gibt [20]. Die Tatsache, dass es durch die Behandlung zu einer Selektion von Tumorzellen kommt, die nur noch be- dingt Ähnlichkeiten mit den initialen Tumorzellen aufwei- sen, verkompliziert diesen Umstand weiter. So konnte z. B. beim Neuroblastom gezeigt werden, dass ein primä- res Neuroblastom sich hauptsächlich durch DNA-Dele- tionen und Proteinüberexpression auszeichnet, während das behandelte Rezidiv vermehrt Mutationen aufweist [21]. Dies bedeutet: Erkenntnisse, die aus klinischen Stu- dien an Erwachsenen oder gemischten Populationen (Er- wachsene/Heranwachsende/Kinder) gewonnen wurden, können nur bedingt bei pädiatrischen Hirntumoren ge- nutzt werden. Generell besteht hier die Frage: Welche In- formationen kann man aus den Studien mit adulten Pa- tienten auf Kinder übertragen? Sicherlich sind Pharmako- kinetik, Verträglichkeit und Blut-Hirn-Schranken-Passier- barkeit Fragen von allgemeiner Relevanz. Andere wichti- ge Aspekte müssen hier allerdings differenzierter be- trachtet werden: So ist beispielsweise der Wert einer The- rapie, die 30 Jahre nach Behandlungsende Sekundär- erkrankungen auslösen kann, bei einem 60-jährigen Pa- tienten anders zu bewerten als bei einem 3-Jährigen. Klinische Studien an Kindern, abgesehen von den poten- ziellen ethischen Bedenken, haben ihre eigenen logisti- schen Probleme, allen voran die geringe Fallzahl. Die hier beschriebenen Studienprotokolle der GPOH sind eine recht erfolgreiche Reaktion darauf, aber auch andere Mo- difikationen zum klassischen Studienaufbau sind zur An- wendung gekommen [22]. So wurde z. B. das Rolling Six Design entwickelt, welches die Dauer einer pädiatrischen Phase-I-Studie signifikant verkürzt. Auch die integrierte kombinierte Phase-I/II-Studie mit sequenziellen Proof-of- Mechanism- und Proof-of-Concept-Stadien, also eine Stu- die, die zugleich Dosissteigerung und einen direkten kli- nischen Nutzen adressiert, wird oft als Möglichkeit pro- pagiert, schneller neue therapeutische Ansätze in den kli- nischen Standard zu integrieren. Auch in der präklinischen Forschung hat man sich auf die besonderen Eigenheiten der pädiatrischen Hirntumoren eingestellt: Etablierte Zelllinien, die gerade bei Hirntumo- ren wie dem Glioblastom nur sehr limitiert das Verhalten von Tumorzellen im Patienten widerspiegeln [23], wur- den in den letzten Jahren vermehrt durch pädiatrisches Primärmaterial ersetzt, das – durch besondere Kultivie- rungsbedingungen – viel genauer die Charakteristika des Tumors reflektiert. In den letzten Jahren hat es (nicht nur bei den pädiatrischen Erkrankungen) zudem eine Ver- Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 65

CME-Fortbildung schiebung des Fokus auf einen Therapieansatz gegeben, der älter als Chemo- und Radiotherapie ist, die sog. Im- munotherapie [24]. Zwar beschrieb Rudolph Virchow schon 1863 Immunzellinfiltrate ins Krebsgewebe und 1891 zeigte William Coley, dass therapeutische Modula- tion des Immunsystems Tumorwachstum beeinflussen kann, aber erst in den letzten 15 Jahren wurde dieser An- satz klinisch nutzbar weiterentwickelt. Check-Point-Inhi- bitoren und Car-T-Zellen kombinieren systemische Wir- kung von Chemotherapie mit der Spezifität eines chirur- gischen Eingriffs. Mit wenigen kontrollierbaren Neben- wirkungen (allen voran das mögliche Auslösen eines Cy- tokinsturms) und dem Potenzial, den Tumor zu eradizie- ren und eine nachhaltige Immunität gegen Rezidive auf- zubauen, wird dieser Therapieansatz auch in Zukunft bei pädiatrischen Hirntumoren vermehrt eine Rolle spielen. Strahlentherapie Die Strahlentherapie von ZNS-Tumoren im Kindesalter ist hocheffektiv und verbessert in vielen Fällen nicht nur die lokale Kontrolle, sondern auch das Gesamtüberleben ins- besondere nach inkompletter Resektion. Wegen der Strahlensensibilität des kindlichen Gewebes ist vor dem Einsatz der Strahlentherapie aber immer eine Abschät- zung des Nutzen-Risiko-Profils durchzuführen und mög- lichst Rücksprache mit den Studienzentralen zu halten. Die Behandlung erfolgt i. d. R. in Studienprotokollen, um bei diesen seltenen Erkrankungen eine Bündelung von Er- fahrung zu erreichen. Neben der Tumorkontrolle haben die Minimierung von Nebenwirkungen und damit ver- bundenen Einschränkungen der Lebensqualität höchste Priorität. Neurokognitive Spätfolgen sowie Zweitmali- gnomraten sollen reduziert werden, indem die zu be- strahlenden Zielvolumina und die zu applizierenden Strahlendosen möglichst klein gehalten werden, und in- dem durch die Anwendung hochtechnologischer Be- strahlungsverfahren die Strahlenbelastung von nicht be- teiligten ZNS-Arealen minimiert wird [25]. Bei der Strahlentherapie von ZNS-Tumoren ist auf eine weitgehende Immobilisation der Patienten während der Bestrahlung zu achten (Maskensysteme, individuelle La- gerungsschalen, wenn nötig Narkose). Eine 3-dimensio- nale computergestützte Bestrahlungsplanung unter Ein- beziehung der präoperativen Bildgebung und des Opera- tionsberichts zur zuverlässigen Erfassung der Tumorregi- on (resp. ehemaligen Tumorregion) mit Sicherheitssaum und adäquater Schonung von Normalgewebe ist obligat. Cave Zusätzlich ist bei Bestrahlungen im Kindesalter wegen der Strahlenempfindlichkeit der Wachstums- fugen zu beachten, dass eine möglichst symme- trische Bestrahlung von Knochenstrukturen zur Vermeidung von Wachstumsdeformitäten vor allem im Bereich der Wirbelsäule erfolgen muss. Intrakraniell können Strahlendosen von über 60 Gy appli- ziert werden. Es sind hierbei jedoch Risikoorgane zu be- achten und ggf. auszusparen, die eine geringere Tole- ranzdosis aufweisen (z. B. Chiasma opticum, Sehnerven, Hypophyse, Hirnstamm). Cave Am Rückenmark sollte die Strahlendosis wegen erhöhter Strahlenempfindlichkeit 50 Gy nicht über- steigen, um das Risiko einer Myelopathie gering zu halten. Das Risiko für radiogene Spätfolgen steigt generell mit dem bestrahlten Volumen an sowie auch mit der Höhe der täglichen Einzeldosis und auch mit der kumulativen Gesamtdosis. In der Regel werden eher kleine tägliche Strahlendosen von 1,8–2 Gy appliziert; manchmal auch besonders geringe Einzeldosen 2 × pro Tag (Hyperfrak- tionierung). Bei kurativen Behandlungsansätzen resul- tiert daraus im Allgemeinen eine Bestrahlungsdauer von 4–7 Wochen. Es kommen verschiedene Techniken (z. B. 3D‑geplante Techniken mittels CT/MRT/ggf. PET‑CT, Stereotaxie, in- tensitätsmodulierte Strahlentherapie, Protonentherapie) zum Einsatz – immer mit dem Ziel, im Tumorbereich eine möglichst homogene Dosisverteilung zu erreichen, bei optimaler Schonung des umgebenden gesunden Gewe- bes. Das Gehirn entwickelt sich sehr stark innerhalb der ersten 3 Lebensjahre, während sich nachfolgend die Hirnreifung deutlich verlangsamt und nach dem 6. Lebensjahr weit- gehend abgeschlossen ist. Die Myelinisierung ist in der Pubertät vollständig. Dementsprechend sind radiogen bedingte, zerebrale Beeinträchtigungen vor allem bei Be- strahlungen im sehr jungen Kindesalter (bis 3 Jahre) zu erwarten [26]. Merke Bei Säuglingen und Kleinkindern unter 3 Jahren wird daher die Bestrahlung des ZNS aufgrund des hohen Nebenwirkungsrisikos wenn möglich zurückgestellt bzw. die Zeit bis zur nötigen Strahlentherapie durch eine Chemotherapie verlängert. 66 Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73

Wenn zeitnah verfügbar, sollte bei Kindern und Jugend- lichen eine Protonentherapie evaluiert werden. Die anti- neoplastische Wirksamkeit von Photonen und Protonen ist vergleichbar. Protonen zeichnen sich jedoch gegen- über den herkömmlicherweise verwendeten Photonen durch spezielle physikalische Eigenschaften aus: Auf- grund unterschiedlichen Absorptionsverhaltens im Ge- webe kann mittels Protonen eine sehr genaue Dosismo- dellierung erfolgen, mit Erzeugung starker Dosisgradien- ten an definierter Stelle. Dadurch ist eine Reduktion der Strahlenbelastung im gesunden Gewebe möglich, weil die bei der konventionellen Strahlentherapie auftretende Niedrigdosisbelastung auch von weiter entfernt gelege- nen gesunden Gewebestrukturen teilweise eliminiert werden kann. Insbesondere bei Kindern und jungen Er- wachsenen verspricht die Protonentherapie eine Reduk- tion von mittel- und langfristigen Nebenwirkungen [27]. Die Protonentherapie ist eine hochkomplexe strahlenthe- rapeutische Behandlungsform, die nur in spezialisierten Zentren durch erfahrene Radioonkologen durchgeführt wird und bisher nur in wenigen Instituten mit entspre- chender aufwendiger technischer Ausstattung verfügbar ist. In der Regel wird die Strahlentherapie heutzutage gut to- leriert, da durch die Anwendung von modernen Tech- niken und supportiven Maßnahmen die Rate an Akut- und Spätnebenwirkungen bereits deutlich reduziert wer- den konnte. Schwerwiegende oder vital bedrohliche Ne- benwirkungen treten bei der Strahlentherapie äußerst selten auf, am ehesten noch im Zusammenhang mit der Applikation weiterer Tumortherapien (z. B. Zytopenie). Merke Nach Abschluss der ZNS-Bestrahlung kann es nach 4–8 Wochen zu einem Somnolenz-Syndrom kommen. Es äußert sich in Benommenheit, Apathie, Übelkeit, Anorexie und/oder Irritabilität. Das Somnolenz-Syn- drom ist passager, die Gabe von Kortikosteroiden kann die Erholung beschleunigen. Die Inzidenz strahleninduzierter Nekrosen im Bereich des ZNS wird nach 50–60 Gy mit 0,1–5% angegeben und ist abhängig von der Größe und Lokalisation des Zielvolu- mens, der Fraktionierung und dem Alter des Patienten. Kleinere Nekrosen im Zielvolumen (d. h. im Tumor- bereich) sind klinisch meist wenig bedeutsam. Schwer- wiegende Leukenzephalopathien (mit klinischen Sympto- men wie Lethargie, Anfälle, Spastik, Paresen, Ataxie, Ab- fall der neurokognitiven Leistungen bis hin zur Demenz) sind inzwischen vermeidbar. Derartig gravierende radio- gene Nebenwirkungen waren in früherer Zeit gelegent- lich zu beobachten, bei großvolumigen und recht hoch- dosierten ZNS-Bestrahlungen von Kleinkindern, sowie vor allem bei gleichzeitiger intravenöser und intratheka- ler Gabe von Methotrexat. Histologisch kam es in diesen Fällen zu einer multifokalen Nekrose der weißen Sub- stanz. Durch vorsichtigere Indikationsstellung sowie mo- derne Dosis- und Volumenkonzepte sind derartige Ne- benwirkungen in der modernen Strahlentherapie nicht mehr zu erwarten. Die weitere Entwicklung muss zum Ziel haben, auch geringere Nebenwirkungen (z. B. leich- tere intellektuelle Defizite oder eingeschränkte Berufs- wahlmöglichkeiten bei ZNS-bestrahlten Kindern und Ju- gendlichen) zu minimieren. Die Zuordnung von langfristigen Nebenwirkungen nach der Behandlung von ZNS-Tumoren ist allerdings schwie- rig: Sowohl die Erkrankung selbst als auch die operative und zytostatische Therapie tragen neben der Bestrahlung zu neurokognitiven Defiziten bei. Daten zu Zweittumoren nach Behandlung von Tumoren des ZNS sind aufgrund fehlender systematischer Erfas- sungen und unterschiedlicher Therapiekonzepte (Opera- tion, Chemo- und Strahlentherapie) schwierig zu inter- pretieren. Langzeitüberlebende scheinen ein bis zu 10- fach erhöhtes Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung aufzuweisen [28]. Zu den strahlentherapieinduzierten Tu- moren gehören Meningeome, maligne Astrozytome oder intrakranielle Fibrosarkome. Die kumulative Inzidenz be- trägt nach 20 Jahren circa 2%. Das Alter scheint einen zu- sätzlichen prognostischen Faktor zu bilden. Durch den Einsatz der Protonentherapie besteht die Aussicht, dass das Zweittumorrisiko vermindert werden könnte [27]. Palliativmedizin Seit einigen Jahren besteht in Deutschland der Rechts- anspruch auf eine ambulante Palliativversorgung. Dies gilt uneingeschränkt auch für Kinder und Jugendliche. In Baden-Württemberg wird seit Anfang 2016 durch ins- gesamt 5 SAPV-Teams (Heidelberg/Mannheim, Stutt- gart, Tübingen, Freiburg, Ulm/Ravensburg) eine entspre- chende flächendeckende Versorgung gewährleistet und durch die Krankenkassen finanziert. Aufgrund der – ver- glichen mit der Erwachsenenmedizin – geringen Patien- tendichte sind somit sehr große Versorgungsgebiete (Durchmesser > 100 km) entstanden. Beispielhaft versorgt das SAPV-Team in Ulm und Ravens- burg „Pallikjur“ pro Quartal ca. 25 PatientInnen in einem Bereich zwischen Schwäbisch Hall und dem Bodensee. Das Patientenkollektiv setzt sich zu ca. 50% aus onkologi- schen, klassischen PalliativpatientInnen und zur anderen Hälfte aus schwerst mehrfach behinderten Patienten mit nicht heilbaren Erkrankungen und unklarer zeitlicher Prognose zusammen. Intendiert wird die möglichst vollständige Beibehaltung des häuslichen Umfelds der Kinder und Jugendlichen. Zu den Kernaufgaben gehören: Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 67

CME-Fortbildung FALLBEISPIEL Primär metastasiertes Medulloblastom Mädchen, 12 Jahre, Diagnose: primär metastasiertes Medulloblastom; wohnhaft ca. 120 km entfernt von der betreuenden Kinderonkologie. Nach der Erstdiagnose klassische multimodale onko- logische Therapie mit Operation, Radiatio und Zyto- statika. Mit Rezidivdiagnose 2,5 Jahre später wurde eine ambulante, teils tagesstationäre Second-Line- Therapie durchgeführt. Es kam ca. 1 Jahr darauf zum Tumorprogress, sodass unter palliativer Maßgabe eine orale zytostatische Therapie mit zusätzlicher intra- thekaler MTX-Applikation im Monatsrhythmus be- gonnen wurde. 3 Monate danach erfolgte nach fast 4 Jahren intensiver onkologischer Betreuung die Auf- nahme in die ambulante Palliativversorgung. Seitdem musste sich die Patientin nur noch im Einzelfall im Krankenhaus vorstellen und wird fast ausschließlich zu Hause versorgt. Diese Versorgung umfasst die Thera- piesteuerung, die Rezeptierung und Organisation der individuellen Zubereitung der Zytostatika, die Sup- portivtherapie, invasive Maßnahmen wie Blutentnah- men und Rickham-Punktionen im häuslichen Umfeld sowie die medizinische Notfallversorgung. Nicht zu vergessen ist die Unterstützung der Familie in der Pla- nung und Durchführung von Urlauben und Rehabili- tationsmaßnahmen. Die Patientin besucht weiterhin die Schule und hat einen – im Rahmen der Möglich- keiten – normalen Alltag. ▪ Symptomkontrolle ▪ adäquate Versorgung mit Medikamenten und Hilfs- mitteln ▪ qualifizierte sozialrechtliche Betreuung ▪ Beratung bezüglich des Vorgehens in medizinischen Notfallsituationen ▪ kontinuierlicher ärztlicher Rufdienst Regelmäßig werden auch PatientInnen mit Hirntumoren betreut. Hier liegt die besondere Herausforderung im Management der oft progredienten neurologischen Symptome (z. B. Therapie von Krampfanfällen) sowie der klinischen Probleme, die mit der häufig begleitenden, zu- nehmenden Einschränkung der Vigilanz einhergehen. Ein wichtiger Aspekt ist nach unserer Ansicht die Mög- lichkeit einer unterstützenden oder vollständigen Versor- gung durch uns, selbst wenn die PatientInnen z. B. in Re- zidivsituationen noch experimentelle (palliative) zytosta- tische Therapien erhalten. Die Teams verfügen üblicher- weise über die onkologische Expertise, solche Therapien zu verabreichen, zu monitoren und erforderliche suppor- tive Maßnahmen (Symptomkontrolle bei Schmerzen, epi- leptischen Anfällen, therapieassoziierte Übelkeit, Obsti- pation oder Diarrhö) zu initiieren. Ziel ist, eine möglichst hohe Lebensqualität sicherzustellen, um insbesondere ambulante Krankenhausbesuche mit häufig langen An- fahrtswegen zu vermeiden. Um eventuelle Vorbehalte seitens der PatientInnen und ihrer Eltern zu vermeiden, sollte der/die behandelnde/r OnkologIn in einer entspre- chenden klinischen Situation frühzeitig das zuständige Palliativteam einbeziehen. Wichtige Links https://www.uniklinik-ulm.de/kinder-und-jugendmedi- zin/sektionen-ambulanzen-und-arbeitsbereiche/palliativ- medizin.html https://kinder-palliativ-landesstelle.de/spezialisierte-am- bulante-palliativversorgung-sapv/ KERNAUSSAGEN ▪ Neben den Leukämien sind kindliche Hirntumoren die häufigsten Neoplasien im Kindesalter. Nicht selten werden diese erst spät diagnostiziert. Zeichen des erhöhten intrakraniellen Drucks bei Kindern sind Nüchternerbrechen, perzentilen- kreuzendes Kopfwachstum, gespannte Fontanelle, Irritabilität und epileptische Anfälle. ▪ Für die meisten kindlichen Hirntumoren ist das Ausmaß der mikrochirurgischenTumorentfernung, sofern dies mit einem geringen Risiko für funktio- nelle Defizite möglich ist, ein entscheidender prognostischer Faktor. ▪ Die molekularen Signaturen von kindlichen Hirn- tumoren werden für Therapieentscheidungen und die Prognoseabschätzung immer mehr an Bedeu- tung gewinnen. ▪ Die Strahlentherapie bei Kindern unter 3 Jahren sollte wegen des Risikos für neurokognitive Defizi- te, Wachstumsretardierung und Zweitmalignome nur in Ausnahmefällen erfolgen. ▪ Die ambulante Palliativversorgung kann und sollte frühzeitig in die onkologische Therapie eingebun- den werden. 68 Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73

Meinrad Beer Prof. Dr. med.; 1988–1995 Studium der Hu- manmedizin an der Universität Regensburg und Würzburg, 1995–2003 Facharztausbildung Diagnostische Radiologie an der Universität Würzburg, 2004 Habilitation. Seit 2003 Ober- arzt und seit 2007 leitender Oberarzt am Insti- tut für Röntgendiagnostik der Universität Würzburg. 2006 Schwerpunktbezeichnung Kinderradiologie, 2009 Univer- sitätsprofessor an der Universität Würzburg, Universitätspro- fessor an der Universität Graz, Österreich. Seit 2013 Ärztlicher Direktor der Klinik für Diagnostische und Interventionelle Ra- diologie der Universitätsklinik Ulm. Stephan Linus Bartholomä Dr. med.; 2002–2008 Studium der Humanme- dizin an der Universität Ulm. 2008–2015 Fach- arztausbildung Kinder- und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Ulm. 2016 Koordinator im Pädiatrischen Palliativteam „Pallikjur“, 2017 Schwerpunktbezeichnung Pädiatrische Häma- tologie und Onkologie. Seit 2018 Oberarzt an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Ulm. Kli- nische Schwerpunkte: Onkologie, Palliativmedizin. Mike-Andrew Westhoff Dr. 1995–1999 Studium der Genetik an der University of Glasgow, Schottland, 1999–2002 Ph. D. in Molecular Pathology and Cancer Sci- ences am Beatson Institute for Cancer Research Glasgow, Schottland. Ab 2002 Post-Doc und seit 2011 Co-Gruppenleiter Forschungslabor Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Univer- sitätsklinikum Ulm. Schwerpunkte: Apoptose, Hirntumoren und Kombinationstherapien. Birgitta Welte Dr. med.; 1987–1995 Studium der Humanme- dizin an der Universität Tübingen, 1995–1997 Assistenzärztin Innere Medizin, 1997–2002 Facharztausbildung Strahlentherapie am Uni- versitätsklinikum Ulm. Seit 2002 Oberärztin in der Klinik für Strahlentherapie und Radioonko- logie des Universitätsklinikum Ulm. Zusatzbezeichnung: Palliativmedizin; Schwerpunkt: pädiatrische Radioonkologie. Thomas Wiegel Prof. Dr. med.; 1996–2005 Leitender Oberarzt, Klinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, Charité, Berlin. Seit 2005 Ärztlicher Direktor der Klinik für Strahlen- therapie und Radioonkologie des Universitäts- klinikums Ulm. Interessenkonflikt Erklärung zu finanziellen Interessen Forschungsförderung erhalten: nein; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: nein; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein. Erklärung zu nichtfinanziellen Interessen Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessen- konflikt besteht. Autorinnen/Autoren Aurelia Peraud Prof. Dr. med.; 1987–1993 Studium der Hu- manmedizin an der Medizinischen Hochschule Hannover, 1993–2001 Facharztausbildung Neurochirurgie an der LMU München, 1996– 1998 Postdoctoral Fellow am Institut für Neu- ropathologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz, und an der Unit of Molecular Pathology der Inter- national Agency for Research on Cancer in Lyon, Frankreich, 2002–2003 Fellowship in Pediatric Neurosurgery am Hospital for Sick Children in Toronto, Kanada, 2005 Habilitation, 2006 Spina bifida Fellowship am Childrenʼs Memorial Hospital in Chicago, USA. Seit 2007 Leiterin des Bereichs Kinderneuro- chirurgie an der LMU München. Seit 2018 W3-Professur für Pädiatrische Neurochirurgie am Universitätsklinikum Ulm. Schwerpunkte: Mikrochirurgie bei Hirn- und Rückenmarks- tumoren, Spina bifida, Epilepsiechirurgie, Hydrocephalus, Schädeldachmissbildungen, kindliches Schädel-Hirn-Trauma. Marie Schuler-Ortoli Dr. med.; 2000–2006 Studium der Humanme- dizin an der Medizinischen Universität René Descartes Paris V in Paris, Frankreich, 2007– 2016 Facharztausbildung Neurochirurgie am Universitätsklinikum Ulm und am Bezirkskran- kenhaus Günzburg, 2017 Promotion. Seit 2018 Oberärztin in der Sektion Pädiatrische Neurochirurgie am Universitätsklinikum Ulm. Jana Stursberg Dr. med.; 2005–2012 Studium der Humanme- dizin an der Universität Ulm, 2012–2019 Fach- arztausbildung Pädiatrie. Seit 2019 in Weiter- bildung pädiatrische Hämatologie und Onkolo- gie. Wiebke Schlötzer Dr. med.; 1996–2003 Medizinstudium Univer- sität Leipzig und Ulm, 2004–2005 ÄiP bzw. As- sistenzärztin Innere Medizin KKH Günzburg. Seit 2010 Oberärztin an der Klinik für Diagnos- tische und Interventionelle Radiologie Univer- sitätsklinikum Ulm. 2010 Fachärztin für Diag- nostische Radiologie. 2013 Erwerb Schwerpunkt Neuroradio- logie. Schwerpunkte: diagnostische Neuroradiologie, pädia- trische Neuroradiologie. Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 69

CME-Fortbildung Wolfgang Loichinger Literatur 1998–2005 Studium der Humanmedizin an der Universität Ulm, 2005–2011 Ausbildung zum Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin in Heidenheim und Ulm, 2011 Facharzt für Kin- der- und Jugendmedizin, 2014 Schwerpunkt- bezeichnung Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, 2017 Zusatzbezeichnung Palliativmedizin. Klinische Schwerpunkte: Onkologie, benigne Hämatologie, Palliativmedizin, Ultraschalldiagnostik (DEGUM-Ausbilder). Klaus-Michael Debatin Prof. Dr. med.; 1971–1978 Medizinstudium Universitäten Ulm, Freiburg, Heidelberg, 1979 Promotion, Universität Heidelberg. 1990 Habi- litation im Fach Kinderheilkunde, Universität Heidelberg. 1990–1991 DFG Forschungssti- pendium und „Fogarty Fellow“ National Cancer Institute Bethesda, USA, 1991–1994 Heisenberg Stipendiat der DFG, National Cancer Institute, USA – DKFZ, Heidelberg – Hôpital Necker, Paris. 1994–1997 Leiter der Sektion Hämato- logie/Onkologie der Universitäts-Kinderklinik Heidelberg. 1997 Visiting Professor, St. Jude Childrenʼs Research Hospital, Memphis. 1995–2004 Leiter der Abteilung Molekulare Onko- logie/Pädiatrie am Deutschen Krebsforschungszentrum Hei- delberg. 2002–2004 Prodekan der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm, 2003–2005 Vorsitzender des Wissenschafts- komitees der Medizinischen Fakultät, Universität Ulm. 2004– 2010 Dekan der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm, 2010–2013 Vizepräsident für Medizin der Universität Ulm, 2010–2013 Stellvertretender Leitender Ärztlicher Direktor des Universitätsklinikums Ulm, 2013–2015 Leitender Ärztlicher Direktor des Universitätsklinikums Ulm. Seit 1997 Ärztlicher Direktor der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Ulm. Seit 2015 Vizepräsident für Medizin der Universität Ulm. Schwerpunkte: Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Moleku- lare Onkologie, Apoptose, Experimentelle Therapien. Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Aurelia Peraud Sektion Pädiatrische Neurochirurgie, Klinik für Neurochirugie Universitätsklinikum Ulm Albert-Einstein-Allee 23 89081 Ulm aurelia.peraud@uniklinik-ulm.de Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungs- bestimmungen für diesen Beitrag ist Prof. Dr. med. Aurelia Peraud, Ulm. [1] Kaatsch P, Spix C, Grabow D, Becker C. Annual Report 2017 German Childhood Cancer Registry GCCR. Mainz: Institute of Medical Biostatistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI) at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg Uni- versity Mainz; 2017 [3] [2] Rutkowski S, Trollmann R, Korinthenberg R et al. S1-Leitlinie 025/022. 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[16] Balogun JA, Rutka JT. Surgery of Intracranial Gliomas in Chil- dren. Prog Neurol Surg 2018; 30: 204–217. doi:10.1159/ 000464437 [17] Thompson EM, Hielscher T, Bouffet E et al. Prognostic value of medulloblastoma extent of resection after accounting for mo- lecular subgroup: a retrospective integrated clinical and mo- lecular 484–495. doi:10.1016/s1470-2045(15)00581-1 Lancet Oncol analysis. 2016; 17: [18] Kim JH, Phi JH, Lee JY et al. Surgical Outcomes of Thalamic Tu- mors in Children: The Importance of Diffusion Tensor Imaging, Neuro-Navigation and Intraoperative Neurophysiological Monitoring. Brain Tumor Res Treat 2018; 6: 60–67. doi:10.14791/btrt.2018.6.e14 [19] Westhoff MA, Marschall N, Grunert M et al. Cell death-based treatment of childhood cancer. Cell Death Dis 2018; 9: 116. doi:10.1038/s41419-017-0062-z [20] Gröbner SN, Worst BC, Weischenfeldt J et al. The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature 2018; 555: 321–327. doi:10.1038/nature25480 [21] Fletcher JI, Ziegler DS, Trahair TN et al. Too many targets, not enough patients: rethinking neuroblastoma clinical trials. Nat Rev Cancer 2018; 18: 389–400. doi:10.1038/s41568-018- 0003-x [22] Doussau A, Thiébaut R, Geoerger B et al. A new approach to integrate toxicity grade and repeated treatment cycles in the analysis and reporting of phase I dose-finding trials. Ann Oncol 2015; 26: 422–428. doi:10.1093/annonc/mdu523 [23] Schneider M, Ströbele S, Nonnenmacher L et al. A paired com- parison between glioblastoma “stem cells” and differentiated cells. Int J Cancer 2016; 138: 1709–1718. doi:10.1002/ ijc.29908 [24] Burdach SEG, Westhoff MA, Steinhauser MF et al. Precision medicine in pediatric oncology. Mol Cell Pediatr 2018; 5: 6. doi:10.1186/s40348-018-0084-3 [25] Eaton BR, MacDonald SM, Yock TI et al. Secondary Malignancy Risk Following Proton Radiation Therapy. Front Oncol 2015; 5: 261. doi:10.3389/fonc.2015.00261 [26] Goldsby RE, Liu Q, Nathan PC et al. Late-occurring neurologic sequelae in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2010; 28: 324–331. doi:10.1200/JCO.2009.22. 5060 [27] Moteabbed M, Yock TI, Paganetti H. The risk of radiation-in- duced second cancers in the high to medium dose region: a comparison between passive and scanned proton therapy, IMRT and VMAT for pediatric patients with brain tumors. Phys Med Biol 2014; 59: 2883–2899. doi:10.1088/0031-9155/59/ 12/2883 [28] Turcotte LM, Neglia JP, Reulen RC et al. Risk, Risk Factors, and Surveillance of Subsequent Malignant Neoplasms in Survivors of Childhood Cancer: A Review. J Clin Oncol 2018; 36: 2145– 2152. doi:10.1200/JCO.2017.76.7764 Bibliografie DOI https://doi.org/10.1055/a-0897-9826 Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 1611-6445 Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 71

CME-Fortbildung Punkte sammeln auf CME.thieme.de Diese Fortbildungseinheit ist in der Regel 12 Monate online für die Teilnahme verfügbar. Den genauen Einsendeschluss finden Sie unter https://cme.thieme.de. Sollten Sie Fragen zur Online-Teilnahme haben, finden Sie unter https://cme.thieme.de/hilfe eine ausführliche Anleitung. Wir wünschen viel Erfolg beim Beantworten der Fragen! Unter https://eref.thieme.de/CXDZI2M oder über den QR-Code kommen Sie direkt zur Startseite des Wissenstests. VNR 2760512020158725081 Frage 1 Frage 4 Was gehört nicht zu den Alarmsymptomen für ZNS-Tumoren? A okzipitale Kopfschmerzen B Nüchternerbrechen C Kopfschmerzen, die im Liegen zunehmen und/oder den Nachtschlaf stören D Synkopen E perzentilenkreuzender Kopfumfang oder vorgewölbte Fonta- Welches Ziel verfolgt die operative Tumorentfernung bei kindli- chen Hirntumoren nicht? A Symptomkontrolle B weitgehend komplette Tumorresektion C Gewebegewinnung für die neuropathologische Diagnostik D Radikalität steht vor Funktionserhalt E Entfernung des epileptogenen Fokus nelle beim Säugling Frage 2 Welche Aussage ist richtig? A ZNS-Tumoren gehören zu den seltenen Tumorentitäten im Kindesalter. B Ein Drittel der ZNS-Tumoren können histologisch den Astro- Frage 5 Was ist keine Besonderheit bei der Operation von Kindern? A Vorsichtige Lagerung wegen der Gefahr von Druckläsionen. B Auskühlung vermeiden. C Blutverlust ist unkritisch. D Neben dem Kind sind auch die Eltern in die Betreuung um die zytomen zugeordnet werden. Operation herum mit einzubeziehen. C Meningeome gehören zu den häufigen ZNS-Tumoren im Kin- E Es kann schneller zum Transfusionsbedarf kommen als bei Er- des- und Jugendalter. D Medulloblastome sind vor allem supratentoriell lokalisiert. E Das 5-Jahres-Überleben nach der Diagnose eines ZNS-Tumors wachsenen. Frage 6 ist mit 40% eher schlecht. Frage 3 Welche Aussage zur MRT-Bildgebung bei kindlichen Hirntumo- ren ist falsch? A Die Gabe von intravenösem Kontrastmittel (Gadolinium) ist Bestandteil eines MRT-Standardprotokolls des Schädels in der Hirntumordiagnostik. B Diffusionsgewichtete Sequenzen sind Bestandteil eines MRT- Standardprotokolls des Schädels in der Hirntumordiagnostik. C Bei einem möglichen Tumor mit einer spinalen Aussaat ist zu- Was ist keine Therapieoption in der Rezidivsituation bei Hirntu- moren? A Molecular Targeted Therapy B Immuntherapie C Radiatio D chirurgische Therapie E Magnetresonanztherapie Frage 7 Welche Aussage ist falsch? A Geringe Fallzahlen sind ein Problem bei der Evaluierung neuer sätzlich ein MRT der Wirbelsäule mit KM anzufertigen. Therapieansätze für pädiatrische Tumoren. D Das spinale MRT kann unmittelbar an das Schädel-MRT ange- schlossen werden. Hierzu muss i. d. R. kein 2. Mal KM ge- spritzt werden. E Das spinale MRT ist zu jedem Zeitpunkt von guter diagnosti- scher Aussagekraft, da sich intrakranielle Eingriffe auf keinen Fall auf den spinalen Befund auswirken. B Pädiatrische Tumoren weisen i. d. R. wenig Mutationen auf. C Informationen aus klinischen Studien mit Erwachsenen sind auch für pädiatrische Patienten von Nutzen. D Car-T-Zellen sind bei Kindern aufgrund des nicht ausgereiften Immunsystems nicht einsetzbar. E Chemotherapie wird vor allem zur Reduktion der Bestrah- lungsdosis eingesetzt. 72 Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 ▶ Weitere Fragen auf der folgenden Seite …

Punkte sammeln auf CME.thieme.de Fortsetzung … Frage 8 Frage 10 Welchen Vorteil erhofft man sich von der Protonenbestrahlung kindlicher Hirntumoren? A einen beschleunigten Ablauf der Bestrahlung B eine verbesserte antineoplastische Wirkung C die Verminderung von Langzeitfolgen D eine flächendeckende Verfügbarkeit moderner Bestrahlungs- Welche Aussage zur ambulanten Palliativversorgung von Patien- tInnen mit Hirntumoren ist falsch? A Die ambulante Versorgung soll den Patienten weite Anfahrts- wege ersparen. B Es handelt sich um eine freiwillige Kassenleistung. C Palliative zytostatische Therapien können durchgeführt wer- modalitäten den. D Die Tätigkeit umfasst auch die sozialrechtliche Beratung. E Aus der geringen Patientendichte resultieren große Versor- gungsgebiete. E eine verkürzte Immobilisierungsdauer der PatientInnen Frage 9 Welche Aussage ist falsch? A Das gelegentlich einige Wochen nach ZNS-Bestrahlung auf- tretende Somnolenz-Syndrom ist passager. B Bei kurativer Intention dauert die Strahlentherapie eines ZNS- Tumors durchschnittlich 6–7 Wochen. C Großvolumige Bestrahlungen, z. B. des gesamten kindlichen Neurokraniums, ergeben trotz eher geringer Strahlendosis relativ ausgeprägte neurokognitive Beeinträchtigungen. D Eine Strahlentherapie im ZNS-Bereich wird im Hinblick auf Spätfolgen umso besser vertragen, je jünger das Kind ist. E Bei der Bestrahlungsplanung kindlicher Hirntumoren werden heute regelmäßig zumindest ein CT und MRT herangezogen. Service für unsere Leser Schon registriert? Bei Thieme CME Punkte online einreichen und verwalten Gleich anmelden: www.cme.thieme.de up2date – Fortbildung mit dem roten Faden Peraud A et al. Aktuelle Behandlungskonzepte für … Pädiatrie up2date 2020; 15: 55–73 73

k c o t S e b o d A – c i t c a T x a M © n e t s o k d n a s r e V n e d n e l l i a f n a e d n e d r e w ] D l [ b a h r e ß u a n e g n u r e f e i L i G h p , 9 9 4 3 A R H , t r a g t t u t S r e t s i g e r s l e d n a H d n u - z t i S , . ﬀ u a H . A . r D : e B . n e t l a h e b r o v r e m ü t r r I d n u n e g n u r e d n ä s i e r P G K g a l r e V e m e h T g r o e G i . t e n h c e r e b r e t i e w Die sichere Stütze in der täglichen Praxis G e m ä ß D E G U M - i n i e n R i c h t l Von geübten Kursleitern lernen Die typischen Befunde und relevanten Krankheitsbilder stehen im Zentrum dieser Übersicht, die die Ultraschall- diagnostik inklusive der Farb-Doppler-Sonografie darstellt. Das didaktische Augenmerk liegt auf der Ultraschallanatomie und der Schallkopfposition. Online stehen dazu 32 instruk- tive Untersuchungsvideos bereit. Alle relevanten Techniken sind enthalten, und die DEGUM-Richtlinien wurden berücksichtigt. Wertvolle Hinweise auf Fehlerquellen bei Untersuchung und Interpretation verleihen Anfängern Sicherheit. Fortgeschrittene finden einen zuverlässigen Ratgeber. Ultraschalldiagnostik Kopf-Hals Welkoborsky et al. 2018. 2., unveränderte Aufl. 160 S., 293 Abb., geb. ISBN 978 3 13 242483 8 79,99 € [D] 82,30 € [A] Buch plus Online-Version in der eRef Versandkostenfreie Lieferung innerhalb Deutschlands! Telefonbestellung: 0711/8931-900 Faxbestellung: 0711/ 89 31-901 Kundenservice @thieme.de www.thieme.de/shop

CME-Fortbildung Unter dieser Rubrik sind bereits erschienen: Primäre Kopfschmerzen bei Kindern und Jugendlichen – Update 2019 M. V. Bonfert, M. N. Landgraf, N. Mathonia, L. Gerstl, I. Hannibal, B. Rahmsdorf, C. Kainz, K. Badura, B. Klose, R. Ruscheweyh, R. von Kries, A. Straube, F. Heinen Heft 1/2019 Tic-Störungen und Tourette-Syndrom C. Wüthrich Heft 1/2013 Erworbene neuromuskuläre Erkrankungen R. Korinthenberg Heft 4/2012 Essstörungen S. Bender, C. Bartels-Dickescheid, A. Meinhardt Heft 3/2018 Genetische Syndrome mitneurologischer Symptomatik A. Küchler Heft 2/2012 Autoimmune Neuropathien im Kindes- und Jugendalter R. Trollmann, O. Rompel, R. Linker Heft 4/2016 Notfälle in der Kinder- und Jugendpsychiatrie und ‑psycho- somatik I. Al-Ameery, D. Brockmann, N. Helle, J. Kleinhanns, K. Lorenzen, C. Bindt Heft 1/2012 Nicht epileptische Anfälle bei Kindern und Jugendlichen S. Braun, M. Blankenburg Heft 2/2016 Kopfschmerzen F. Ebinger Heft 3/2011 Depressive Störungen bei Jugendlichen: Diagnostik und Therapie S. Naab, M. Mühlberger, M. Hautzinger, U. Voderholzer Heft 4/2015 Neurogene Blasenfunktionsstörungen R. Beetz Heft 1/2015 Schmerztherapie im Kindesalter J. Nirmaier Heft 2/2011 Psychosomatik und funktionelle Störungen P. Lehmann, D. Marti Heft 3/2009 Schizophrene Erkrankungen H. Meng, B. Bailey Heft 2/2009 Angststörungen im Kindes- und Jugendalter S. Schneider, S. Seehagen Heft 4/2014 Epilepsie J.-P. Ernst Heft 2/2007 Zerebralparese: ein Update A. Meyer-Heim, H. van Hedel, T. Baumann Heft 2/2014 Hydrozephalus H. Haberl, T. Michael, U.-W. Thomale Heft 1/2007 Chronische Müdigkeit M. Caflisch Heft 4/2013 ALLES ONLINE LESEN IHR ONLINE-SAMMELORDNER JETZT FREISCHALTEN Mit der eRef lesen Sie Ihre Zeitschrift: online wie offline, am PC und mobil, alle bereits erschienenen Artikel. Für Abonnenten kostenlos! https://eref.thieme.de/paed-u2d Sie möchten jederzeit und überall auf Ihr up2date-Archiv zu- greifen? Kein Problem! Ihren immer aktuellen Online- Sammelordner finden Sie unter: https://eref.thieme.de/IFP71 Sie haben Ihre Zeit- schrift noch nicht freigeschaltet? Ein Klick genügt: www.thieme.de/eref-registrierung

CME-Fortbildung Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Andreas Witt, Jörg M. Fegert, Michael Kölch Die disruptive Stimmungsdysregulationsstörung ist eine im DSM-5 neu eingeführte Diagnose. Ursächlich wird eine affektive Dysregulation angenommen, die sich in extremen Wutanfällen und gereizter Stimmung zwischen diesen Anfällen äußert. Bezüglich dieses bei Kindern häufigen Verhaltensproblems sollten insbesondere im pädiatrischen Bereich tätige Ärzte die Kriterien dieser neuen diagnostischen Entität, aber auch die Diskussion und Kritik dieser Diagnose kennen. Definition und Klassifikation Die disruptive Stimmungsdysregulationsstörung (engl. Disruptive Mood Dysregulation Disorder, DMDD) ist eine im Diagnostic and Statistical Manual Fifth Edition (DSM- 5) der Amerikanischen Psychiatrischen Fachgesellschaft (APA) im Jahr 2013 neu eingeführte Diagnose. Sie wird dort unter den depressiven Störungen eingeordnet. In der für den deutschen Raum geltenden International Classification of Diseases (ICD-10) gibt es keine entspre- chende Kategorie. Das Störungsbild vereinigt auf der ei- nen Seite disruptive Verhaltensweisen, auf der anderen Seite aber auch affektive Beeinträchtigungen. Die disruptive Stimmungsdysregulationsstörung ist ge- kennzeichnet durch reizbare Stimmung und Wut- sowie Gefühlsausbrüche, die in ihrer Dauer und Intensität nicht dem Entwicklungsstand angemessen sind. Insbesondere das Symptom der affektiven Dysregulation mit reizbarer Stimmung zwischen den Gefühlsausbrüchen war bisher bei den Diagnosen für oppositionelles Trotzverhalten und der Störung des Sozialverhaltens nicht abgebildet. Vor der Einführung der affektiven Dysregulation (DMDD) als Störungskategorie in das DSM-5 stellte die Kategori- sierung solcher Symptome ein klassifikatorisches Prob- lem dar. Kinder wurden zuvor, insbesondere in den USA, häufig mit der Diagnose einer bipolaren Störung belegt, was zu einem starken Anstieg der Prävalenzzahlen seit Mitte der 1990er-Jahre und damit auch zu einem Anstieg in der Verordnung von stimmungsstabilisierenden und antipsychotischen Medikamenten bei Kindern und Ju- gendlichen führte [1]. Die DMDD lässt sich aber gut von der bipolaren Störung insbesondere durch den Langzeitverlauf der Kernsympto- matik unterscheiden. So zeigen sich bei einer bipolaren Störung klar abgrenzbare Episoden einer affektiven Stö- rung, die sich deutlich von der sonst vorherrschenden ge- FALLBEISPIEL 1 A. ist ein 9-Jähriger Junge, der von seiner Mutter we- gen störendem Verhalten vorgestellt wird. Das stö- rende Verhalten sei schon seit der Kindergartenzeit vorhanden und habe sich im Verlauf des letzten Jahres gesteigert. Bereits in der Kindergartenzeit führten die Temperamentsausbrüche dazu, dass wenige Kinder mit ihm spielen wollten. Aktuell zeige er in der Schule und zu Hause regelverletzendes Verhalten, sei ag- gressiv gegenüber Gleichaltrigen und habe häufig Temperamentsausbrüche, die durch Schreien, Türenschlagen und heftiges Weinen gekennzeichnet seien. Ausgelöst würden diese Anfälle durch Auf- forderungen, den Fernseher auszuschalten, ein Com- puterspiel zu beenden oder zum Essen zu kommen. Die Mutter beschreibt, dass A. seine Wut nicht richtig loslassen könne, wenn ihn etwas ärgere, und dass A. eine grundsätzlich gereizte Stimmung zeige. Alle bewegten sich wie auf Eierschalen, um ihn nicht zu verärgern. Aktuell bestehe zudem die Gefahr des Ausschlusses aus seinem Handballteam wegen ag- gressiven Verhaltens gegenüber seinen Teammitglie- dern. Die Schule beschwere sich mindestens 1-mal in der Woche darüber, dass A. nicht mitmache, Auf- gaben verweigere und z. T. über Tage nicht mit seinen Lehrern spreche. Grundsätzlich sei A. beliebt bei Leh- rern und Mitschülern, sein aktuelles Verhalten beein- trächtige ihn aber darin, mit Freunden klarzukommen und seine schulischen Ziele zu erreichen. In der Vor- geschichte wurde bei A. bereits eine ADHS diagnosti- ziert. Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90 79

CME-Fortbildung ÜBERBLICK DMDD – Diagnostische Kriterien im DSM-5 A. Schwere, wiederkehrende Wutausbrüche, die sich verbal (z. B. Beschimpfungen) und/oder im Verhalten (z. B. physische Gewalt gegen Menschen oder Dinge) manifestieren, die in der Intensität oder Dauer der Situation oder Provokation deutlich unangemes- sen sind. B. Die Wutausbrüche sind nicht konsistent mit dem Entwicklungs- niveau. C. Die Wutausbrüche kommen im Durchschnitt 3-mal oder häufiger in einer Woche vor. D. Die Stimmung zwischen den Wutausbrüchen ist dauerhaft ge- reizt oder wütend während der meisten Zeit des Tages, fast jeden Tag, und dies wird von anderen beobachtet (z. B. Eltern, Lehrer, Gleichaltrige). E. Die Kriterien A–D sind für 12 oder mehr Monate vorhanden. Während dieser Zeit hatte der Betroffene kein symptomfreies Intervall, das 3 aufeinander folgende Monate oder länger an- gedauert hätte, ohne alle Symptome aus A–D zu erfüllen. F. Die Kriterien A und D sind in zumindest 2 von 3 Settings vorhan- den (zu Hause, in der Schule, mit Gleichaltrigen) und sind zumin- dest in 1 dieser Settings schwer ausgeprägt. G. Die Diagnose sollte nicht zum 1. Mal vor dem Alter von 6 Jahren oder nach dem Alter von 18 Jahren gestellt werden. H. Anamnestisch liegt das Alter des Beginns der Kriterien A–E vor dem 10. Lebensjahr. I. Es gab nie eine abgegrenzte Periode, die länger als 1 Tag gedau- ert hat, in der die vollen Symptomkriterien, außer der Dauer, für eine manische oder hypomanische Episode erfüllt wurden. Beachte: Eine entwicklungsgemäß adäquate gehobene Stim- mungslage, wie sie etwa im Kontext eines sehr positiven Ereig- nisses oder dessen Antizipation auftritt, sollte nicht als ein Symptom einer Manie oder Hypomanie gewertet werden. J. Die Verhaltensweisen treten nicht ausschließlich während einer Episode einer schweren depressiven Störung auf und werden nicht durch eine andere psychische Erkrankung besser erklärt (z. B. Autismusspektrumstörung, posttraumatische Belastungs- störung, Trennungsangst, chronische depressive Störung [Dys- thymie]). Beachte: Diese Diagnose kann nicht gleichzeitig mit einer Störung des Sozialverhaltens mit oppositionell aufsässigem Verhalten, einer intermittierenden explosiven Störung oder bi- polaren Störung vergeben werden, obgleich sie mit anderen Stö- rungsbildern gemeinsam vergeben werden kann, inklusive der depressiven Störung, des Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivi- tätssyndroms, der Störung des Sozialverhaltens und der Störun- gen mit Substanzkonsum. Betroffene, deren Symptome die Kri- terien sowohl für die DMDD als auch für die Störung des Sozial- verhaltens mit oppositionell aufsässigem Verhalten erfüllen, sollten nur die Diagnose einer DMDD erhalten. Sollte ein Betrof- fener je eine manische oder hypomane Episode erlebt haben, sollte die Diagnose DMDD nicht vergeben werden. K. Die Symptome sind nicht den physiologischen Effekten einer Substanz oder einer anderen medizinischen oder neurologischen Bedingung zuzuschreiben. nerellen Stimmungslage unterscheidet. Bei der DMDD zeigt sich hingegen eine persistierende Reizbarkeit, die über einen längeren Zeitraum gleichbleibend anhält. Eine Arbeitsgruppe am National Institute for Mental Health (NIMH) in den USA befasste sich über Jahre gezielt mit dem Phänomen der emotionalen Irritabilität bei Kindern und Jugendlichen. Die Kriterien für diese neue Diagnose- kategorie fußen zum großen Teil auf entsprechenden Studien dieser Arbeitsgruppe. Merke Die DMDD steht in keinem Zusammenhang zur bipolaren Störung. Die Einführung dieser neuen Störungskategorie im DSM-5 ist vor allem erfolgt, um einer Fehl- und Überdiagnostizierung von bipola- ren Störungen im Kindesalter entgegenzuwirken. Der Begriff „Childhood Bipolar“ wird in der englisch- sprachigen Literatur teilweise irreführend benutzt und ist nicht mit der bipolaren Störung im Erwach- senenalter zu verwechseln. Die Kriterien für die disruptive Stimmungsdysregulations- störung (DMDD) beinhalten im Einzelnen wiederkehren- de, dem Entwicklungsstand unangemessene Wutausbrü- che, die mindestens 3-mal pro Woche auftreten, sowie eine anhaltende reizbare oder ärgerliche Stimmung. Da- rüber hinaus wird gefordert, dass die 1. Manifestation vor dem 10. Lebensjahr liegt. Für die Störung mit opposi- tionellem Trotzverhalten werden im DSM-5 ein mindes- tens 6 Monate dauerndes Muster von ärgerlicher oder ge- reizter Stimmung, streitsüchtigem oder trotzigem Ver- halten oder Rachsucht gefordert, mit 4 Symptomen aus den jeweiligen Bereichen. Die Kriterien für die affektive Dysregulation (DMDD) sind in der Box „Überblick: DMDD“ dargestellt. Anhand der Kriterien zeigt sich die große Überlappung zwischen diesen beiden Störungsbildern, während es deutliche Unterschiede zu den Kriterien der Aufmerk- samkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung mit den 3 Kern- symptomen Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Im- pulsivität gibt. Diese neue Kategorie wurde insbesondere aufgrund der schwierigen Abgrenzbarkeit gegenüber der Störung mit oppositionellem Trotzverhalten und hyper- kinetischen Störungen kritisiert. So wurde argumentiert, dass eine Möglichkeit der Spezifizierung von Reizbarkeit bei der Störung mit oppositionellem Trotzverhalten eine bessere Möglichkeit darstelle, was auch dem aktuellen Vorschlag für die ICD-11 entspricht [2]. In der ICD-11 wird es keine eigene Kategorie einer Dis- ruptive Mood Dysregulation Disorder (DMDD) geben. Diese wird in der ICD-11 durch einen Subtyp „mit chro- nischer Irritabilität-Ärger“ der Störung des Sozialverhal- tens mit oppositionellem, aufsässigem Verhalten ersetzt. Dieser Subtyp ist durch eine vorherrschende, anhaltende wütende oder irritierbare Stimmung gekennzeichnet. 80 Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90

Hier ist auch miteingeschlossen, dass betreffende Per- sonen als „empfindlich“ oder leicht zu verärgern gelten. Diese Symptome zeigen sich täglich oder fast täglich und können über mehrere Bereiche hinweg beobachtet werden (z. B. zu Hause, in der Schule, in sozialen Bezie- hungen), sind also nicht nur auf die Interaktion mit den Eltern bzw. enge Bezugspersonen beschränkt. Die nega- tive Stimmung wird oft von regelmäßig auftretenden schweren Temperamentausbrüchen begleitet, die in Be- zug auf Intensität oder Dauer des auslösenden Ereignis- ses stark überproportional ausfallen [2]. Merke Die disruptive Stimmungsdysregulationsstörung (DMDD) ist eine im DSM-5 neu eingeführte Diagnose. Kernmerkmal ist eine affektive Dysregulation, die durch schwere Wutausbrüche und eine gereizte Stimmung zwischen den Wutausbrüchen gekenn- zeichnet ist. Im ICD-11 wird die Diagnose als Subtyp der Störung des Sozialverhaltens mit oppositionel- lem, aufsässigen Verhalten geführt werden. Im DSM- 5 ist sie dem Bereich der affektiven Störungen zuge- ordnet. Differenzialdiagnosen und Komorbiditäten Eine Kritik an der Diagnose DMDD ist, dass ihre Sympto- me auch bei vielen anderen kinder- und jugendpsychiatri- schen Störungsbildern auftreten können. Gerade bei den für das Kindesalter typischen externalisierenden Störun- gen, wie oppositionellem Trotzverhalten/Störung des So- zialverhaltens, gehören regelverletzendes Verhalten, Lü- gen, Wutausbrüche etc. ebenfalls zu den diagnostischen Kriterien. Kernsymptome der affektiven Dysregulation, wie Irritabilität und Wutausbrüche, können aber noch bei einer Vielzahl anderer Störungsbilder, wie depressive Störungen, Angststörungen und Autismus, auftreten. Es ist somit wenig verwunderlich, dass sich nach der Analyse von Copeland und Kollegen [3] deutliche Überschneidun- gen der Diagnose mit depressiven Störungen (OR: 9,9– 23,5) und Störungen des Sozialverhaltens mit oppositio- nell aufsässigem Verhalten (OR: 52,9–103) zeigen. Auch in einer Studie von Axelson und Kollegen [4] (n = 706, 6– 12 Jahre) wurde ein hoher Grad der Überlappung zwi- schen der DMDD mit Störungen des Sozialverhaltens (61%) und Störungen des Sozialverhaltens mit opposi- tionell aufsässigem Verhalten (58%) berichtet. DMDD trat in der Evaluation bei Vorschulkindern in nur 8% allei- ne (ohne Komorbiditäten) auf, bei den älteren Kindern in 38% [3]. Vor allem die Differenzialdiagnostik zur Abgrenzung von Störungen des Sozialverhaltens mit oppositionell aufsäs- sigem Verhalten ist im Grunde schwierig: nicht umsonst wird das Symptombild im ICD-11 eben bei den Störungen des Sozialverhaltens eingeordnet. Letztlich muss man sich vergegenwärtigen, dass die DMDD keine komplett neue Diagnose ist, sondern klinisch immer schon beob- achtbare Phänomene genauer charakterisiert und zuord- net. Insofern ist auch keine völlig neue Prävalenz oder ins- gesamt ein Anstieg der Prävalenz psychischer Störungen im Kindes- und Jugendalter durch Einführung dieser Diagnose zu erwarten, sondern eine Verschiebung inner- halb der einzelnen Diagnosekategorien. Einen Teil der Störung des Sozialverhaltens mit oppositionellem, auf- sässigem Verhalten wird nach DSM-5 nun der DMDD zu- ordenbar sein. Dies entspricht auch dem Ansatz, der in der ICD-11 verfolgt wird, indem die affektive Dysregula- tion als Subtyp der Störung des Sozialverhaltens mit op- positionellem, aufsässigem Verhalten definiert werden wird. Mit dieser Diagnose wird somit keine gänzlich neue Patientengruppe identifiziert, sondern eine Subgruppe Betroffener genauer identifiziert. Damit bietet die For- mulierung von Symptomkriterien und die Einführung einer neuen Diagnose bzw. eines neuen Subtyps die Mög- lichkeit, gezielt Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln und diese zu erproben. Der Hauptunterschied der DMDD zur Störung des Sozial- verhaltens mit oppositionellem aufsässigem Verhalten, ist das Vorliegen einer affektiven Symptomatik. Diese ist bezeichnend für das Vorliegen einer DMDD. Während beide Störungsbilder mit oppositionell aufsässigem Ver- halten einhergehen, wird für die DMDD eine persistieren- de schlechte Stimmungslage zwischen Wutanfällen ge- fordert. Damit ist abzusehen, dass die meisten Kinder, die die Diagnose der DMDD erfüllen, auch die Kriterien für eine Störung des Sozialverhaltens mit oppositionell aufsässigem Verhalten erfüllen. Umgekehrt ist dies je- doch nicht der Fall. Sollten beide Diagnosen erfüllt sein, so ist laut DSM-5 der Diagnose der DMDD der Vorrang zu geben, da diese dann auch eine spezifischere Behand- lung zulässt. Tritt die Reizbarkeit nur im Kontext einer schweren de- pressiven Episode oder einer persistierenden depressiven Störung auf, so sollte dieser Diagnose der Vorzug gege- ben werden. Ebenso sollte eine Angststörung kodiert werden, wenn die Reizbarkeit bei den Betroffenen nur bei einer Exposition mit einem angstauslösenden Reiz im Rahmen einer Angststörung auftritt. Die ebenfalls bei Kindern mit einer Autismusspektrumstörung auftreten- den Wutausbrüche finden sich in Abgrenzung zur DMDD vor allem dann, wenn Routineabläufe gestört werden. Sollten nur in diesem Kontext Wutausbrüche auftreten, so ist nach DSM-5 nicht die Diagnose einer DMDD zu ver- geben, sondern es sollte eine Autismusspektrumstörung diagnostisch abgeklärt werden. Gerade mit der Diagnose einer ADHS besteht ein breiter Überschneidungsbereich. Aus der Longitudinal Assess- ment of Manic Symptoms (LAMS)-Studie [4] wurde von Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90 81

CME-Fortbildung FALLBEISPIEL 2 J. ist ein 11-jähriges Mädchen, das wegen häufiger in- nerfamiliärer Konflikte zwischen J. und ihrer Familie vorgestellt wird. J. sei sehr auf sich bezogen, handele ohne vorher nachzudenken und zeige eine geringe Frustrationstoleranz. Sie habe in der Familie viele Wutausbrüche, und insbesondere der Umgang mit ihrer jüngeren 9-jährigen Schwester sei schwierig. Mitunter zeige J. auch körperliche Aggressionen und habe eine geringe Impulskontrolle. Im Kontakt mit ihren Eltern verhalte sie sich oppositionell und fordere viel Aufmerksamkeit ein; sie könne Regeln schlecht einhalten, was sich in der Erledigung alltäglicher Auf- gaben zeige. Zunehmend zeigen sich die Probleme auch in der Schule und mit Gleichaltrigen. Die Schule habe die Eltern deswegen schon mehrfach zu einem Gespräch mit der Lehrerin einbestellt. J. gibt an, dass sie häufig wütend und reizbar sei. Nach den Wutausbrüchen fühle sie sich meist schlecht und bereue manchmal, was sie getan habe. Sie habe dann häufig lebensmüde Gedanken, sodass das Leben ohne sie besser sei. J. berichtet, dass sie sich in der Schule leicht ablenken lasse. Weiterhin falle es ihr schwer abzuwarten, bis sie an der Reihe sei, und sie neige zu unüberlegten Handlungen. Zwischen ihr und ihrer Schwester gebe es viel Streit. Gegenüber ihrer jün- geren Schwester werde sie handgreiflich, und sie wi- derspreche Erwachsenen. J. berichtet weiterhin, in der Schule Angst zu haben, etwas Falsches zu sagen, da sie schon des Öfteren ausgelacht geworden sei. Eine gute Freundin habe sie derzeit nicht, denn niemand könne sie leiden. Manchmal weine sie ohne Grund und sei schnell gereizt. Sie habe Gedanken wie „Das Leben ist doof“ und „Meine Eltern lieben mich nicht“. ▶ Tab. 1 Komorbiditäten der affektiven Dysregulation (DMDD) nach Althoff et al. 2016. 706 ambulant betreuten kinder- und jugendpsychiatri- schen Patienten (6–12 Jahre) das Vorliegen einer ADHS bei 42,9% der Kinder mit DMDD beschrieben, während nur bei 11,7% der Kinder ohne DMDD-Symptomatik die diagnostischen Kriterien einer ADHS-Symptomatik erfüllt wurden (p < 0,001). In einer Analyse von 500 Kindern und Jugendlichen mit ADHS zeigte sich, dass eine gereizte Stimmungslage von 21% der Betroffenen beschrieben wurde, mit den höchsten Raten bei adoleszenten Mäd- chen und den niedrigsten bei präpubertären Jungen [5]. Jene Teilnehmer, die eine gereizte Stimmungslage ko- morbid zum ADHS hatten, zeigten insgesamt mehr ko- morbide Diagnosen, vor allem depressive Störungsbilder bzw. eine Dysthymie. Vergleicht man die ADHS-Sympto- matik bei erhöhten Werten des Symptoms gereizter Stimmung, so zeigt sich ein Geschlechtereffekt: Mädchen mit ADHS und hohen Werten gereizter Stimmung zeig- ten eine größere Unaufmerksamkeit und weniger moto- rische Hyperaktivität, während bei männlichen Teilneh- mern die gesamte Kernsymptomatik der ADHS aus- geprägter erschien [5]. Komorbide Störungen der DMDD wurden auch ausführ- lich im National Comorbidity Survey an 6483 Adoleszen- ten untersucht [6]. Die häufigsten Komorbiditäten und Odds Ratios sind in ▶ Tab. 1 dargestellt. Die wichtigste Differenzialdiagnose der DMDD ist die Störung des Sozi- alverhaltens. Die Unterscheidung zeigt sich vor allem da- rin, ob die Symptomatik einer Störung des Sozialverhal- tens oder einer Störung des Sozialverhaltens mit opposi- tionellem, aufsässigem Verhalten alleine vorliegt oder zu- sätzlich noch eine affektive Dysregulation vorhanden ist. Merke Die DMDD zeigt große Überschneidungen mit ande- ren Störungsbildern. Die häufigsten komorbiden Störungen sind Störungen des Sozialverhaltens, af- fektive Störungen und Angststörungen. Im Verlauf zeigen sich auch häufig Substanzmissbrauch und Suizidalität. Diagnose affektive Störungen Störungen des Sozialverhaltens ADHS Angststörungen Substanzmissbrauch Essstörungen Suizidalität Lernstörungen Anzahl zusätzlicher Diagnosen 0 1 2 oder mehr 82 Komorbidität Odds Ratio (OR) Standardisierte Diagnoseinstrumente 58,4 % 68,4 % 31,8 % 46,3 % 43,1 % ߗ6,4 % 48,3 % 26,1 % ߗ7,2 % 14,7 % 78,1 5,8 6,5 2 1,1 2,4 0,7 4,4 1,7 – – – Aufgrund der Neueinführung der Diagnose bestehen bis- her noch keine standardisierten und evaluierten diagnos- tischen Instrumente. Da die Symptome aber auch im Zuge anderer Störungsbilder erhoben werden, kann aus verschiedenen oder umfassenderen standardisierten diagnostischen Instrumenten ein Proxy für die DMDD ab- geleitet werden. So können für die Diagnostik standar- disierte klinische Interviews wie das K-SADS‑Pl oder das MINI‑KID verwendet werden und die Kriterien der DMDD anhand von Symptomen aus den Bereichen Störung des Sozialverhaltens mit oppositionellem, aufsässigem Ver- halten, hyperkinetische Störungen und affektive Störun- gen nachvollzogen werden. Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90

Ähnlich kann mit standardisierten klinischen Fragebogen verfahren werden. Hier lässt sich in der Child Behavior Checklist (CBCL) ein Dysregulations-Profil erstellen [7], das durch überdurchschnittliche Werte auf den Subska- len „Aufmerksamkeitsprobleme“, „ängstlich-depressiv“, „dissoziales Verhalten“ und „aggressives Verhalten“ ge- kennzeichnet ist. Für Deutschland werden derzeit im Zu- ge des Forschungsprojekts „ADOPT“ diagnostische In- strumente zur standardisierten Erfassung der affektiven Dysregulation entwickelt. Diese werden auf der Projekt- website (www.adopt-studie.de) im Verlauf des Projekts zugänglich sein. Entwicklung und Verlauf In den diagnostischen Kriterien wird ein Beginn der Symptome der DMDD vor dem 10. Lebensjahr gefordert. Vor dem Alter von 6 Jahren sollte die Diagnose jedoch nicht gestellt werden. In den Kriterien wird weiterhin da- rauf hingewiesen, dass sich die Symptomatik mit der Ent- wicklung der Kinder verändert. Die Diagnose sollte somit nur in der Altersgruppe der 7- bis 18-Jährigen vergeben werden, da in dieser die Validität der diagnostischen Kri- terien am höchsten ist. Circa die Hälfte der Kinder mit einer schweren chronischen Reizbarkeit erfüllt auch nach 1 Jahr die Diagnosekriterien. In einer bevölkerungsrepräsentativen Studie [1] zeigt sich, dass Personen, die Symptome von leichter Irritabili- tät und weitere DMDD-Symptome noch im Erwachsenen- alter berichteten, im Vergleich zu Erwachsenen ohne DMDD-Symptome häufiger alleinstehend oder geschie- den waren. Diejenigen, die DMDD-Symptome während des Schulalters erfüllten, waren im Erwachsenenalter häufiger kinder- und arbeitslos. Zudem war DMDD mit höheren Depressionsraten und Angstsymptomen assozi- iert. Die Autoren schlussfolgern daraus, dass DMDD- Symptome eher mit einer erhöhten Prävalenz psychiatri- scher Symptome einhergehen. Darüber hinaus führen die Symptome der DMDD zu einer Beeinträchtigung des so- zioökonomischen und demografischen Status der Betrof- fenen. Auch eine aktuelle Metaanalyse [8] bestätigt ältere For- schungsergebnisse darin, dass chronische Irritabilität kein signifikanter Prädiktor für das spätere Auftreten einer bipolaren Störung ist. Es findet sich jedoch ein erhöhtes Risiko für depressive Störungen und Angststörungen [8]. Die DMDD tritt dagegen häufiger im Kindesalter, also vor Eintritt in die Adoleszenz, auf. Im Übergang zum Erwach- senenalter findet sich eine Abnahme der Häufigkeit. In Bezug auf eine familiäre Häufung von Fällen einer bipola- ren Erkrankung zeigt sich, dass sich bei Eltern von Kindern und Jugendlichen mit einer bipolaren Störung signifikant häufiger bipolare Erkrankungen in der Vorgeschichte fin- den ließen (OR = 17,96; 95 %-KI = 1,89–170,77; p = 0,01), als bei Eltern von Kindern und Jugendlichen mit DMDD. In anderen diagnostischen Kategorien fanden sich keine Un- terschiede zwischen den Gruppen, obwohl generell die Eltern von Kindern mit einer bipolaren Störung häufiger eine psychiatrische Diagnose aufwiesen [9, 10]. Auch eine longitudinale Analyse von deutschen Patienten der „Mannheimer Risikokinderstudie“, die anhand des Vorlie- gens eines CBCL‑DP-Profils im Alter von 8 Jahren und im Verlauf untersucht wurden, zeigte, dass ein höherer Wert des CBCL‑DP-Profil-Scores mit einem höheren Risiko für Substanzkonsum (Alkohol und Cannabis), affektiven Stö- rungen und ADHS sowie Suizidalität (Gedanken und Ver- suche) im Alter von 19 Jahren einhergingen, jedoch nicht mit einer erhöhten Rate an bipolaren Störungen [7]. Merke Das Symptom der gereizten Stimmung weist eine hohe zeitliche Stabilität auf und stellt einen Risiko- faktor für die Entwicklung weiterer psychischer Störungen im Erwachsenenalter dar. Prävalenz Eine aktuelle bevölkerungsrepräsentative Studie [1] un- tersuchte die Prävalenzrate, sowie den Verlauf der Symp- tome in einer deutschen Stichprobe. Darüber hinaus wur- den Zusammenhänge von DMDD-Symptomen und ande- ren psychischen Störungen und soziodemografischen Va- riablen untersucht. Insgesamt wurden 2413 Teilnehmer zwischen 18 und 94 Jahren eingeschlossen, die an der re- präsentativen populationsbezogenen Studie teilnahmen. Die Prävalenz der disruptiven Stimmungsdysregulations- störung wurde retrospektiv erhoben. Es zeigte sich, dass 12 (0,5%) der Teilnehmer Symptome einer DMDD im Er- wachsenenalter und 19 (0,79%) während des Schulalters berichteten. Die Autoren schlussfolgern, dass DMDD- Symptome einen chronischen Verlauf zu nehmen schei- nen. In einer großen amerikanischen Studie an 3258 Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 2 und 17 Jahren [3] lag die 3-Monats-Prävalenz bei 0,8–3,3% mit der höchs- ten Prävalenzrate bei Kindern im Vorschulalter. In der Stu- die zeigten sich auch keine Geschlechtsunterschiede in der Auftretenshäufigkeit. in Stimmungsdysregulationsstörung Mittlerweile liegt auch eine Studie zur Häufigkeit der dis- ruptiven einer Hochrisikopopulation [11] vor. Mroczkowski und Kolle- gen untersuchten die Häufigkeit der DMDD in einer Stich- probe von 2489 „Justice Involved Youth“, also amerikani- schen Jugendlichen, die mit dem Gesetz in Konflikt gera- ten sind. Hier zeigte sich eine Prävalenz von 3,3%. Von den Jugendlichen mit einer DMDD hatte eine Vielzahl traumatische Erlebnisse in der Vorgeschichte. So berich- teten fast 72%, gewalttätige Angriffe erlebt zu haben, 24% von erzwungenen sexuellen Handlungen. Grund- sätzlich zeigte sich auch, dass die DMDD in dieser Popula- Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90 83

CME-Fortbildung tion größere Überschneidungen mit affektiven Störun- gen als mit Persönlichkeitsstörungen, insbesondere der Borderline-Persönlichkeitsstörung, hatte. Neurobiologie Grundsätzlich spielen insbesondere der präfrontale Kor- tex, die Amygdala sowie das limbische System bei der Im- pulssteuerung und Emotionsregulation eine wichtige Rol- le. Aufgrund der Kernsymptomatik wird angenommen, dass diese Hirnstrukturen auch bei der DMDD beteiligt sind. In einer Verlaufsuntersuchung an 201 Kindern zeig- ten sich bei den Teilnehmern mit einer bipolaren Störung oder einer DMDD strukturelle Abweichungen im fronta- len Kortex, in der Insula und den Basalganglien im Ver- gleich zu den gesunden Kontrollen. Einige der Abwei- chungen waren hier sowohl bei Kindern mit einer bipola- ren Störung als auch bei solchen mit einer DMDD auffäl- lig. Unterschiede zwischen Kindern mit einer bipolaren Störung und einer DMDD zeigten sich im präsupplemen- tären motorischen Areal (weniger Volumen an grauer Substanz bei DMDD) und im rechten Globus pallidus (mehr Volumen bei bipolaren Störungen) [12]. In einer funktionellen MRT-Studie konnte gezeigt wer- den, dass Jugendliche mit DMDD beim Betrachten von feindseligen und neutralen Gesichtsausdrücken bei zu- nehmender Fröhlichkeit in den Gesichtsausdrücken mit einer gesteigerten Aktivierung in parietalen, frontalen und temporalen Regionen reagierten. Jugendliche mit einer bipolaren Störung hingegen reagierten mit einer verminderten Aktivierung in diesen Regionen. Beide Gruppen zeigten im Vergleich zu gesunden Kontrollen keine Aktivierung der Amygdala beim Übergang von neu- tralen in wütende Gesichter. Diese Ergebnisse weisen auf Schwierigkeiten in der Emotionserkennung bei Kindern mit DMDD hin [13]. Dies zeigte sich auch in einer Vergleichsstudie zur Ge- sichtserkennung zwischen Kinder und Jugendlichen mit ADHS, einer bipolaren Störung und jenen mit DMDD. In dieser Studie zeigte sich, dass es bei einer Emotions- erkennungsaufgabe (die Einschätzung, wie feindselig ein Gesichtsausdruck ist) zu einer Hyperaktivierung der lin- ken Amygdala bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe kam, während Teilnehmer mit DMDD eine Hypoaktivierung zeigten. Die gefundenen Aktivierungsmuster sind mit Er- gebnissen bei Kindern und Jugendlichen mit einer de- pressiven Störung vergleichbar. Kinder und Jugendliche mit einer bipolaren Störung wiesen keine Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe auf [9]. In einer longitudinalen Zwillingsstudie von 2651 Zwillin- gen und Geschwistern [14] konnte der genetische Zu- sammenhang zwischen Gereiztheit und dem Auftreten einer Depression untersucht werden. Dabei zeigte sich in der Analyse ein deutlicher genetischer Zusammenhang zwischen Gereiztheit und Depression (rA = 0,70, 95%- KI = 0,59–0,82) Dieser Zusammenhang war deutlich aus- geprägter, als der Zusammenhang zwischen Gereiztheit und delinquentem Verhalten (rA = 0,57, 95%-KI = 0,45– 0,69). Dies deutet darauf hin, dass das Symptom der Ge- reiztheit, welches ein Kernsymptom der DMDD darstellt, dem Symptombereich der depressiven Störungen zuzu- ordnen ist und es hier eine gemeinsame genetische Grundlage zu geben scheint [14]. In der Nachunter- suchung, als die Teilnehmer zwischen 15 und 17 Jahren alt waren, zeigte sich zudem, dass Gereiztheit einen sig- nifikanten Prädiktor einer depressiven Symptomatik dar- stellte [14]. Merke Es gibt keinen objektiven Marker für die Diagnose einer DMDD. Der wichtigste Hinweis auf das Vor- liegen ist ein bestimmtes Verhaltensmuster. Neuro- biologisch weisen Forschungsbefunde darauf hin, dass sich bei Kindern mit DMDD in bestimmten Arealen bzw. strukturellen und funktionellen Regel- kreisen Unterschiede zu anderen externalisierenden Störungen zeigen. Risikofaktoren Bisher sind die Studien zu Risikofaktoren für die Entste- hung der DMDD noch sehr limitiert. Als Risikofaktoren für das Auftreten disruptiven Verhaltens wurden Sub- stanzmissbrauch der Eltern, psychische Probleme der El- tern und mütterliche Depression während oder im 1. Jahr nach der Schwangerschaft, belastende Lebensereignisse, wie Misshandlung und Missbrauch, sowie Trennung der Eltern identifiziert. Hinzu kommen mögliche Faktoren den Ernährungsstand betreffend, etwa ein Eisen-, Vita- min-B12- oder Folsäuremangel [15]. Psychotherapie Da die disruptive Stimmungsdysregulationsstörung eine relativ neue Diagnose darstellt, liegen bisher nur wenige Studien zur Therapie dieses Störungsbilds vor. Viele Be- handlungsansätze stützen sich auf solche, die bisher schon bei internalisierenden und externalisierenden Stö- rungen eingesetzt werden. Psychotherapeutische Be- handlungsmethoden wie Verhaltenstherapie und Eltern- trainings müssen als Eckpfeiler der DMDD-Behandlung angesehen werden. Angesichts der signifikanten Beein- trächtigung der Funktion im Alltag insbesondere in sozia- len Situationen und der damit verbundenen emotionalen Dysregulation sollten verhaltenstherapeutische Interven- tionen und Elterninterventionen immer bei der Behand- lung von DMDD-Patienten eingesetzt werden. Eine kürzlich erschienene randomisierte kontrollierte Stu- die [16] verglich eine Intervention (DBT‑C) mit einer Stan- 84 Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90

dardbehandlung (Treatment As Usual, TAU). Die Inter- vention beinhaltete Elemente aus der Dialektisch-Beha- vioralen Therapie (DBT). Es wurden Standardelemente der DBT, wie individuelle Therapie, Skills-Training, Tele- fon-Coaching und Team-Supervision, sowie zusätzlich ein Elterntraining durchgeführt. Insgesamt erfolgten 32 wöchentliche Sitzungen mit je 90 Minuten. Aufgrund der Ergebnisse schließen die Autoren auf eine Überlegen- heit der DBT gegenüber der Standardintervention. Sie be- richten von Remissionsraten von 52,4% in der Interven- tionsgruppe versus 27,3% in der Kontrollgruppe. Auch der Vergleich der Ausfallraten von 0 Patienten in der In- terventions- versus 8 Patienten in der Standardbehand- lung zeigt eine Überlegenheit der DBT-Behandlung. Die Autoren ziehen damit den Schluss, dass DBT in der Be- handlung der disruptiven Stimmungsdysregulationsstö- rung durchführbar ist und erste Hinweise auf die Wirk- samkeit in der Behandlung vorliegen. Hier muss hervor- gehoben werden, dass das zusätzliche Elterntraining möglicherweise dazu beigetragen hat, störendes Verhal- ten zu reduzieren [15]. In einer Behandlungsstudie konnte gezeigt werden, dass Kinder (5–12 Jahre) mit einer ADHS und komorbider DMDD auf eine Kombinationsbehandlung mit verhaltens- therapeutischer Intervention und Methylphenidat ebenso gut ansprechen wie Kinder, die eine ADHS ohne beglei- tende Komorbidität zeigten [17]. Die Teilnehmer mit einer komorbiden ADHS und DMDD hatten vor Beginn und nach Ende der Intervention jedoch eine deutlich aus- geprägtere Störung des Sozialverhaltens. Durch die Be- handlung der ADHS zeigte sich ein positiver Effekt auf die depressive Symptomatik und es kam zu einer signifi- kanten Verringerung der Werte in der Childrenʼs Depres- sion Rating Scale Revised [17]. Ansätze zur Behandlung der affektiven Dysregulation werden derzeit auch im Pro- jekt ADOPT entwickelt und überprüft. Ergebnisse werden auf der Projekt Homepage (www.adopt-studie.de) zu- gänglich sein. Medikamentöse Therapie Da die Kernsymptomatik der DMDD sowohl externalisie- rende als auch internalisierende Elemente beinhaltet, ist bezüglich pharmakologischer Interventionen erwartbar, dass bestehende Interventionsmöglichkeiten gegen die- se Symptome im Rahmen von Störungen des Sozialver- haltens oder affektiven Störungen ebenfalls Effekte ha- ben können. Mögliche psychopharmakologische Ansatz- punkte sind die Kernsymptome schwere und chronische Gereiztheit, emotionale Ausbrüche und Wutausbrüche [15]. Damit kommen Substanzgruppen wie Psychosti- mulanzien, Antidepressiva (selektive Serotoninwieder- aufnahmehemmer, SSRI) und (atypische) Antipsychotika in Frage. FALLBEISPIEL 3 L. ist ein 12-jähriger Junge, der sich bereits seit meh- reren Jahren ambulant in kinder- und jugendpsychi- atrischer Behandlung befindet. Nach Exazerbation der bekannten Verhaltensauffälligkeiten von übermäßi- ger Wut, Aggression und auch Zerstörung von frem- dem Eigentum erfolgte eine stationäre Aufnahme. Seit wenigen Wochen würden die Impulsdurchbrüche verstärkt auftreten, besonders dann, wenn L. seinen Willen nicht durchsetze. Das Verhalten zeige sich so- wohl in der vollstationären Kinder- und Jugendhilfe- einrichtung, in der L. seit 1 Jahr lebe, als auch beim Kontakt mit der Mutter. In den Einschlafphasen zei- gen sich auch in der WG-Betreuung Jaktationen des Kopfes. Aufgrund der Diagnose einer hyperkineti- schen Störung wird er mit Methylphenidat behandelt. Die Mutter berichtet, dass sie während der Schwan- gerschaft geraucht habe (ca. 7 Zigaretten tägl.). Er sei kein Wunschkind gewesen, und die Mutter habe nicht gestillt. Als Kleinkind sei er bereits als psycho- sozial verlangsamt aufgefallen. Aufgrund des Untergewichts wurde zur Therapie der hyperkinetischen Symptomatik, die ohne Methyl- phenidat sehr deutlich zutage trat, auf eine Monothe- rapie mit Guanfacin umgestellt. Es zeigte sich eine deutliche Symptomreduktion, und zudem konnte L. während des stationären Aufenthalts an Gewicht zunehmen. In den Phasen zwischen den starken Im- pulsdurchbrüchen wird er als niedergestimmt erlebt. Psychotherapeutisch wurde mit ihm bezüglich Wut- und Ärgerregulation sowie seiner emotionalen Be- drücktheit gearbeitet. Dazu wurde ein Emotionsregu- lationstraining durchgeführt. Um dem Unterstüt- zungsbedarf nach der Entlassung gerecht zu werden, erfolgte im Rahmen des stationären Aufenthaltes eine Stellungnahme nach § 35a SGB VIII. Merke Generell erfolgt die Pharmakotherapie einer DMDD- Symptomatik als Off-Label-Verordnung, da die Diag- nose in Deutschland nicht nach ICD-10 kodierbar ist und es keine Zulassung für ein Arzneimittel gibt. Grundsätzlich haben atypische Antipsychotika oder sog. Second-Generation-Antipsychotika (SGA) gute Effekte auf die Reduktion von Gereiztheit und Aggression [15]. Andererseits ist eine unkritische Verordnung aufgrund möglicher Langzeitnebenwirkungen abzulehnen. Die Ver- ordnung sollte nur unter sehr sorgfältiger fachärztlicher Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen [18]. Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90 85

CME-Fortbildung disruptiven Die Wirksamkeit verschiedener Substanzgruppen bei der Behandlung der affektiven Dysregulation wird gerade in Studien überprüft. So untersuchte eine aktuelle Metaana- lyse [19] die Evidenz für psychotherapeutische und phar- makologische Behandlungen für Kinder und Jugendliche mit Stimmungsdysregulationsstörungen. Insgesamt zeigte sich hier, dass lediglich 8 vollständige Studien identifiziert werden konnten. Davon waren 3 Studien randomisiert-kontrollierte Interventionsstudien, 4 Studien offene Pilotstudien und zusätzlich konnte 1 Fallberichtstudie identifiziert werden. Die Autoren kom- men zu dem Schluss, dass die erhobenen Informationen darauf hindeuten, dass Psychotherapien, die für andere internalisierende und externalisierende Störungen ent- wickelt wurden, potenziell auch bei DMDD wirksam sind. Darüber hinaus werden hauptsächlich 2 pharmakologi- sche Strategien getestet. Diese sind zum einen Monothe- rapien mit Psychostimulanzien oder atypischen Antipsy- chotika, wie sie bereits zur Behandlung bei Impulskon- trollstörungen eingesetzt werden. Die 2. Strategie bein- haltet den Einsatz von Antidepressiva, insbesondere SSRI, als zusätzliche Medikation bei Kindern, die bereits mit Psychostimulanzien behandelt werden. Insgesamt kom- men die Autoren zum Schluss, dass für die Behandlung dieses Störungsbilds noch zu wenige Studien vorliegen. Eine aktuelle Pilotstudie [20] zur medikamentösen Be- handlung der DMDD untersuchte die Wirksamkeit einer Aripriprazol-Methylphenidat-Kombination in einer Off- Label-Behandlung. Behandelt wurden 24 Kinder mit DMDD und ADHS im Alter zwischen 7 und 17 Jahren. Die Behandlung erstreckte sich über einen Zeitraum von 6 Wochen. Die Autoren berichten von signifikanten Ab- nahme der Reizbarkeit (d = 1,26), oppositioneller Symp- tome (d = 1,11) und Unaufmerksamkeit (d = 1,40). Sie se- hen damit in der Kombination der beiden Präparate einen möglichen medikamentösen Behandlungsansatz für die- se Störung, wobei entsprechend dem Design der Studie als Pilotstudie Rückschlüsse auf die Wirksamkeit sehr zu- rückhaltend gezogen werden müssen. Merke Bislang gibt es nur wenige, spezifisch für die DMDD entwickelte und evaluierte Behandlungsmöglichkei- ten. Viele Behandlungsansätze stützen sich somit auch auf solche, die bereits bei internalisierenden und externalisierenden Störungen eingesetzt wer- den. In ersten Studien zeigen diese eine Wirksamkeit in der Behandlung. Zusammenfassung und Ausblick Die DMDD ist eine im DSM-5 neu eingeführte Diagnose, die mit einer signifikanten Beeinträchtigung der Betroffe- nen aufgrund der starken Reizbarkeit, der Wutausbrüche und der emotionalen Probleme einhergeht. Den Kern der Störung bildet eine affektive Dysregulation, die durch starke Wutausbrüche und Phasen gereizter Stimmung zwischen den Wutausbrüchen gekennzeichnet ist. In den wenigen bislang vorliegenden Studien hat sich insbeson- dere die gereizte Stimmung als relativ stabiles Symptom über die Zeit hinweg erwiesen. Diese stellt zudem einen Risikofaktor für die weitere Entwicklung dar. Aufgrund des Neuigkeitswerts der Störung bedarf es weiterer For- schung zur Ätiologie sowie zu Behandlungsansätzen. Ak- tuelle, zum Teil vielversprechende Behandlungsansätze stützen sich auf solche, die bereits bei internalisierenden und externalisierenden Verhaltensweisen angewendet wurden und deren Wirksamkeit belegt wurde. KERNAUSSAGEN ▪ Die DMDD ist eine im DSM-5 neu eingeführte Diagnose. Den Kern der Störung bildet eine affek- tive Dysregulation, die durch starke Wutausbrüche und Phasen gereizter Stimmung zwischen den Wutausbrüchen gekennzeichnet ist. ▪ Die Prävalenz der DMDD liegt zwischen 0,8 und 3,3 %. ▪ Die Diagnose der DMDD ist eine klinische Diagnose, die auf der Anamnese, Verhaltensbeobachtung und psychischer Exploration beruht. Entscheidend bei der Diagnosestellung ist, dass die Symptomatik situationsübergreifend auftritt. ▪ Bei der Behandlung spielen psychotherapeutische Behandlungsansätze, die bereits bei der Behand- lung von internalisierenden und externalisierenden Verhaltensweisen eingesetzt werden, eine wich- tige Rolle. ▪ Generell erfolgt die Pharmakotherapie bezüglich einer DMDD-Symptomatik gegenwärtig als Off- Label-Verordnung, da die Diagnose in Deutschland nicht nach ICD-10 kodierbar ist und es keine Zu- lassung für ein Arzneimittel gibt. 86 Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90

Interessenkonflikt Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen Erklärung zu finanziellen Interessen Forschungsförderung erhalten: nein; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: nein; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein. Erklärung zu nichtfinanziellen Interessen Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessen- konflikt besteht. Autoren/Autorinnen Andreas Witt Dr. phil. Andreas Witt, Diplompsychologe und Kinder- und Jugendlichenpsychotherapeut (VT), ist wissenschaftlicher Mitarbeiter (Post- doc) der Klinik für Kinder- und Jugendpsychia- trie/Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm. Seine Forschungsschwerpunkte liegen in den Themenbereichen Kindesmisshandlung, Trauma, Be- handlung posttraumatischer Belastungsstörungen im Kindes- alter und Resilienz. Jörg M. Fegert Prof. Dr. Jörg M. Fegert ist Ärztlicher Direktor der Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie/ Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm. Seine Arbeits- und Forschungsschwerpunkte liegen in den Themenbereichen Vernachlässi- gung, Misshandlung, sexueller Missbrauch, frühe Hilfen, psychosomatische Störungen im Kindes- und Jugendalter, das Verhältnis Jugendhilfe/Jugendpsychiatrie und andere sozialrechtliche sowie forensische Fragen. Michael Kölch Prof. Dr. Michael Kölch ist Direktor der Klinik für Psychiatrie, Neurologie, Psychosomatik und Psychotherapie im Kindes- und Jugendalter der Universitätsmedizin Rostock. Seine For- schungsschwerpunkte sind affektive Störun- gen, Hochrisikopopulationen für psychische Störungen, Psychopharmakotherapie und ‑epidemiologie bei Minderjährigen, forensische Fragen und ethische sowie recht- liche Fragestellungen in der Kinder- und Jugendpsychiatrie. Korrespondenzadresse Dr. phil. Andreas Witt Universität Ulm Klinik für Kinder und Jugendpsychiatrie/-Psychotherapie Steinhövelstr. 3 89075 Ulm andreas.witt@uniklinik-ulm.de Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungs- bestimmungen für diesen Beitrag ist Prof. Dr. med. Jörg M. Fegert, Ulm. Literatur [1] Grau K, Plener PL, Hohmann S et al. Prevalence Rate and Course of Symptoms of Disruptive Mood Dysregulation Disor- der (DMDD). Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother 2018; 46: 29–38 [2] De Rosa C. ICD-11 sessions in the 17th World Congress of Psy- chiatry. World Psychiatry 2018; 17: 119–120 [3] Copeland WE, Angold A, Costello EJ et al. 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CME-Fortbildung [16] Perepletchikova F, Nathanson D, Axelrod SR et al. Randomized clinical trial of dialectical behavior therapy for preadolescent children with disruptive mood dysregulation disorder: feasibil- ity and outcomes. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2017; 56: 832–840 [17] Waxmonsky J, Pelham WE, Gnagy E et al. The efficacy and tol- erability of methylphenidate and behavior modification in chil- dren with attention-deficit/hyperactivity disorder and severe mood dysregulation. J Child Adolesc Psychopharmacol 2008; 18: 573–588 [18] Franke C, Fegert JM, Krüger U et al. Verordnungshäufigkeiten von Psychopharmaka bei Kindern und Jugendlichen mit psy- chischen Erkrankungen in Deutschland. Z Kinder- und Jugend- psychiatrie Psychother 2016; 44: 259–274 [19] Benarous X, Consoli A, Guilé J et al. Evidence-based treatments for youths with severely dysregulated mood: a qualitative sys- tematic review of trials for SMD and DMDD. Eur Child Adolesc Psychiatry 2017; 26: 5–23 [20] Pan P, Fu A, Yeh C. Aripiprazole/methylphenidate combination in children and adolescents with disruptive mood dysregula- tion disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder: an open-label study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2018; 28: 682–689 Bibliografie DOI https://doi.org/10.1055/a-0993-7562 Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 1611-6445 88 Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90

Punkte sammeln auf CME.thieme.de Diese Fortbildungseinheit ist in der Regel 12 Monate online für die Teilnahme verfügbar. Den genauen Einsendeschluss finden Sie unter https://cme.thieme.de. Sollten Sie Fragen zur Online-Teilnahme haben, finden Sie unter https://cme.thieme.de/hilfe eine ausführliche Anleitung. Wir wünschen viel Erfolg beim Beantworten der Fragen! Unter https://eref.thieme.de/CXDPVJC oder über den QR-Code kommen Sie direkt zur Startseite des Wissenstests. VNR 2760512020158725065 Frage 1 Frage 4 Welche Aussage zur Diagnose DMDD ist richtig? A Die DMDD ist eine in der ICD-11 neu eingeführte Diagnose. B Die DMDD wird im DSM-5 dem Bereich der trauma- und be- lastungsbezogenen Störungen zugeordnet. C Kernsymptome der DMDD sind neben Wutausbrüchen auch manische Episoden. D Kernsymptome einer DMDD sind wiederholte Wutausbrüche sowie eine gereizte Stimmung zwischen den Wutausbrüchen. E In der ICD-11 werden die Symptome als eigenständige Diag- nose auftauchen. Frage 2 Welches Störungsbild ist keine häufige Komorbidität der DMDD nach Althoff et al. (2016)? A Autismusspektrumstörungen B affektive Störungen C Störungen des Sozialverhaltens D Angststörungen E Suizidalität Frage 3 Welche Aussage zur medikamentösen Therapie der DMDD ist richtig? A Es gibt eine Reihe zugelassener Medikamente zur Behand- lung der DMDD. Was stellt keinen Risikofaktor für das Auftreten disruptiven Ver- haltens dar? A weibliches Geschlecht B Substanzmissbrauch der Eltern C psychische Probleme der Eltern D mütterliche Depression während oder im 1. Jahr nach der Schwangerschaft E belastende Lebensereignisse, wie Misshandlung und Miss- brauch Frage 5 Welche Aussage ist falsch? A Die Einführung dieser neuen Störungskategorie im DSM-5 ist vor allem erfolgt, um einer Fehl- und Überdiagnostizierung von bipolaren Störungen im Kindesalter entgegenzuwirken. B Der Begriff „Childhood Bipolar“ wird in der englischsprachi- gen Literatur teilweise irreführend benutzt und ist nicht mit der bipolaren Störung im Erwachsenenalter zu verwechseln. C Die DMDD ist eine im DSM-5 neu eingeführte Diagnose. D Im DSM-5 ist die DMDD dem Bereich der affektiven Störun- gen zugeordnet. E Die DMDD steht in einem engen Zusammenhang mit bipola- ren Störungen. Frage 6 B Medikamentöse Behandlungsstrategien beinhalten vor allem eine noradrenerge Medikation. Welche Aussage ist richtig? A Die Symptome der DMDD scheinen keinen chronischen Ver- C Generell erfolgt die Pharmakotherapie bezüglich einer DMDD-Symptomatik gegenwärtig als Off-Label-Verordnung. D Es sollte immer eine Medikation mit Antipsychotika erfolgen. E Eine medikamentöse Behandlung der DMDD ist bei der Be- lauf zu nehmen. B In einer deutschen bevölkerungsrepräsentativen Stichprobe lag die Prävalenz bei 0,5% im Erwachsenenalter. C Das Symptom der Irritabilität zeigt eine geringe zeitliche Sta- handlung der DMDD generell kontraindiziert. bilität. D Die 3-Monats-Prävalenz der DMDD liegt zwischen 5 und 10%. E Es gibt keine Untersuchungen zur Häufigkeit von DMDD- Symptomen in Hochrisikopopulationen. ▶ Weitere Fragen auf der folgenden Seite … Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90 89

CME-Fortbildung Punkte sammeln auf CME.thieme.de Fortsetzung … Frage 7 Frage 9 Welche Aussage ist falsch? A Unterschiede zwischen Kindern mit einer bipolaren Störung und einer DMDD zeigten sich im präsupplementären motori- schen Areal (weniger Volumen an grauer Substanz bei DMDD) und im rechten Globus pallidus (mehr Volumen bei bipolaren Störungen). B Studienergebnisse weisen auf Schwierigkeiten in der Emoti- onserkennung bei Kindern mit DMDD hin. C Bei Kindern und Jugendlichen mit DMDD-Symptomatik zeigt sich eine deutliche Volumenreduktion im Hippocampus. D In Zwillingsstudien zeigte sich ein deutlicher genetischer Zu- sammenhang zwischen Gereiztheit und Depression. E Gereiztheit stellt einen signifikanten Prädiktor einer depres- siven Symptomatik dar. Frage 8 Welche Aussage ist richtig? A Eisenmangel, Vitamin-B12-Mangel oder ein Folsäuremangel stellen mögliche Risikofaktoren für das Auftreten einer DMDD dar. B Es gibt einen objektiven Marker für die Diagnose einer DMDD. C Der wichtigste Hinweis auf das Vorliegen einer DMDD ist eine depressive Episode in der Vergangenheit. D Neurobiologisch weisen Forschungsbefunde darauf hin, dass sich bei Kindern mit DMDD keine Unterschiede in funktionel- len Regelkreisen zu anderen externalisierenden Störungen zeigen. E Für die bipolare Störung und für eine DMDD wurden gleiche neurobiologische Mechanismen identifiziert. Welche Aussage ist falsch? A Viele Therapiemethoden der DMDD stützen sich auf Behand- lungsansätze, die bisher schon bei internalisierenden und ex- ternalisierenden Störungen eingesetzt wurden. B Psychotherapeutische Behandlungsmethoden, wie Verhal- tenstherapie und Elterntrainings, müssen als Eckpfeiler der DMDD-Behandlung angesehen werden. C Beim Vorliegen einer ADHS und von DMDD-Symptomen scheint eine Kombinationsbehandlung aus verhaltensthera- peutischer Intervention und Methylphenidat indiziert. D Bei der Behandlung der DMDD sollten keine verhaltensthera- peutischen Interventionen und Elterntrainings eingesetzt werden. E Bislang gibt es nur wenige spezifisch für die DMDD ent- wickelte und evaluierte Behandlungsmöglichkeiten. Frage 10 Welche Aussage ist richtig? A Die Mehrzahl der Kinder mit DMDD entwickelt im Verlauf eine bipolare Störung. B Die Prävalenz der DMDD liegt zwischen 0,8 und 3,3%. C Den Kern der Störung bildet eine affektive Dysregulation, die durch starke Wutausbrüche und manische Phasen gekenn- zeichnet ist. D Es besteht eine Vielzahl von evaluierten und standardisierten Diagnoseinstrumenten für die DMDD. E Bei der Diagnose bestehen insbesondere Überschneidungen mit Autismusspektrumstörungen. 90 Witt A et al. Disruptive Stimmungsdysregulationsstörung Pädiatrie up2date 2020; 15: 79–90

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