Senologie Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie 2 Juni 2021 Seite 69–186 18. Jahrgang Wissenschaftliches Organ der Deutschen Gesellschaft für Senologie, der Österreichischen Gesellschaft für Senologie, der Schweizerischen Gesellschaft für Senologie ▪DeutschesKonsortium FamiliärerBrust-und Eierstockkrebs:Kriterien zurKlassifizierungvon Keimbahn-Sequenzvarianten inRisikogenen ▪Behandlungvon Patientinnenmitfrühem Mammakarzinom: Meinungsbilddeutscher Expert*innenzur17. InternationalenSt.-Gallen- Konsensuskonferenz ▪EmpfehlungenderÖGSzur DiagnostikundTherapie desDCIS ▪FAQszumMammografie- Screening-Programm Open Access ▪Therapiedesipsilateralen In-Brust-Rezidivsnach brusterhaltenderTherapie Abstracts ▪40.JahrestagungderDGS

Herausgeber Senologie Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie Wissenschaftliches Organ der Deutschen Gesellschaft für Senologie, der Österreichischen Gesellschaft für Senologie und der Schweizerischen Gesell- schaft für Senologie Herausgeber S. Brucker, Tübingen (federführend) A. Schneeweiss, Heidelberg R. Schulz-Wendtland, Erlangen Assistenz A. Hartkopf, Tübingen M. Wallwiener, Heidelberg In Zusammenarbeit mit Österreichische Gesellschaft für Senologie A. Resch, Wien Schweizerische Gesellschaft für Senologie A. Günthert, Luzern M. Haug, Basel B. Thürlimann, St. Gallen Deutsche Krebsgesellschaft O. Ortmann, Regensburg A. Scharl, Amberg Deutsche Krebshilfe W. Jonat, Kiel Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe A. Scharl, Amberg Selbsthilfegruppen K. Meißler, Bonn H. Kerek-Bodden, Bonn Rubrikherausgeber Translational Research T. Fehm, Düsseldorf (federführend) P. A. Fasching, Erlangen N. Harbeck, München V. Müller, Hamburg C. Thomssen, Halle Studien W. Janni, Ulm (federführend) J. Ettl, München J. Huober, Ulm M. Untch, Berlin Mammografiescreening K. Bock, Marburg (federführend) W. L. Heindel, Münster U. Kettritz, Berlin N. Uleer, Hildesheim Diagnostik und Interventionen C. Solbach, Frankfurt (federführend) M. Dietel, Berlin S. H. Heywang-Köbrunner, München M. Müller-Schimpfle, Frankfurt Lokale Therapieverfahren J. Dunst, Kiel (federführend) R. Engenhart-Cabillic, Marburg B. Gerber, Rostock T. Kühn, Esslingen M. Marx, Radebeul Systemische Therapieverfahren H. Tesch, Frankfurt (federführend) V. Heinemann, München D. Lüftner, Berlin N. Maass, Kiel B. Rack, Ulm E. Stickeler, Aachen Palliativmedizin U. R. Kleeberg, Hamburg R. Voltz, Köln Senologie 2021; 18 | © 2021. Thieme. All rights reserved. Interdisziplinäre Tumorkonferenz J. Heil, Heidelberg (federführend) V. Budach, Berlin H. H. Kreipe, Hannover K. Possinger, Berlin U. von Fritschen, Berlin Versorgungsforschung U.-S. Albert, Frankfurt/Main H. Pfaff, Köln Qualitätssicherung, Benchmarking und Ökonomie M. P. Lux, Erlangen (federführend) S. Wesselmann, Berlin Arbeitsgemeinschaft zertifizierter Brustzentren M. Untch, Berlin-Buch (federführend) M. Friedrich, Krefeld H.-C. Kolberg, Bottrop Leitlinien- / Zertifizierungskommission M. W. Beckmann, Erlangen R. Kreienberg †, Ulm (AWMF) E. F. Solomayer, Homburg/Saar A. Wöckel, Würzburg Der interessante Fall M. Hahn, Tübingen (federführend) A. Daigeler, Tübingen S. Leinung, Leipzig H. Peyman, Frankfurt M. Thill, Frankfurt Fortbildung Deutsche Akademie für Senologie (DAS) M. Lux, Erlangen (Leitung) A. Faridi, Berlin R. Schulz-Wendtland, Erlangen D. Wallwiener, Tübingen Begründet D. Wallwiener, Tübingen Verlag Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14 70469 Stuttgart https://www.thieme.de https://www.thieme.de/de/senologie/

Inhalt Senologie Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie Juni 2021 · 18. Jahrgang · Seite 69–186 Editorial | Vierzig Jahre gegen Brustkrebs und für das PatientInnenwohl 99 Für Sie referiert | Geburtsgewicht und Mammakarzinom- risiko Aktuell diskutiert | Klaus-Dieter-Schulz Versorgungsfor- schungspreis: Strahlentherapie bei älteren Patientinnen mit primärem Mammakarzinom in der klinischen Praxis – Onkologisches Outcome in 4469 Fällen Stefanie Corradini, Montserrat Pazos, Stephan Schönecker, Daniel Reitz, Maximilian Niyazi, Edwin Bölke, Christiane Matuschek, Michael Braun, Martin Pölcher, Rachel Würstlein, Nadia Harbeck, Claus Belka 100 Aktuell diskutiert | Florence-Nightingale-Preis: Evidenzbasierte Entscheidungshilfen unterstützen Frauen mit BRCA1/2-Mutation bei präferenzsensitiven Entscheidungen Sibylle Kautz-Freimuth, Marcus Redaèlli, Kerstin Rhiem, Rita Schmutzler, Stephanie Stock 102 Aktuell diskutiert | Novartis-Innovationspreis „Junior meets Senior“: Deeskalation der Axillachirurgie Toralf Reimer, Bernd Gerber 104 Aktuell diskutiert | FAQs: 5 aktuelle Fragen zum Mammo- grafie-Screening-Programm Rüdiger Schulz-Wendtland, Karin Bock 106 Aktuell diskutiert | Beratungen über neue Altersgrenzen beim Mammografie-Screening beginnen 107 Aktuell diskutiert | Marktrücknahme von Alpelisib zulasten von Brustkrebspatienten/-innen 109 Aktuell diskutiert | Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie e. V. zu „COVID-19-Schutzimpfung bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung“ (vom 27. Januar 2021) Bernhard Wörmann 114 Aktuell diskutiert | Interdisziplinäre Expertenzusammen- arbeit in der Senologie intensiviert: Verbesserung der Versorgung durch kontinuierliche Wartung – das „Living- Guideline-Konzept“ der onkologischen S3-Leitlinie Mammakarzinom Ute-Susann Albert, Wolfgang Janni, Volkmar Müller, Achim Wöckel 116 Aktuell diskutiert | Immuntherapie bei Brustkrebs Rachel Würstlein, Nadia Harbeck 75 78 78 82 84 84 86 88 88 90 92 94 Für Sie referiert | Spezifische Brust-PET hilft bei der Subklassifizierung von DCIS Für Sie referiert | BI-RADS 3 nach Recall: Follow-up- Strategie ist adäquat Für Sie referiert | Der apparente Diffusionskoeffizient und das Rückfallrisiko von Mammakarzinomen Für Sie referiert | Brust-Tomosynthese für das lokale Staging von Mammakarzinomen Für Sie referiert | Differenzierung von DICS und benignen Mammabefunden mit der Wachstumsdynamik Für Sie referiert | Brustkrebs: Einfluss des Hormonrezeptor- status auf das Überleben untersucht Für Sie referiert | Nodal-negativer Brustkrebs: neoadju- vante oder adjuvante Chemotherapie wählen? Für Sie referiert | Veliparib, Carboplatin und Paclitaxel beim BRCA-mutierten Mammakarzinom Für Sie referiert | Trastuzumab-Emtansin beim zerebral metastasierten Mammakarzinom Leserbrief | Leserbrief zum Artikel: „Mammografie: Tumorsichtbarkeit hängt auch von der Ebene ab“ Jutta Peters 95 Aktuell diskutiert | Interdisziplinarität als „Lebensmotto“ 96 97 Aktuell diskutiert | Die DGS vergibt ihre Preise im Rahmen der 40. Tagung der Fachgesellschaft Aktuell diskutiert | 2. Wissenschaftspreis: Verbesserung der Risikokalkulation für Brustkrebs durch polygenen Risikoscore Julika Borde, Corinna Ernst, Eric Hahnen, Rita K. Schmutzler Senologie 2021; 18 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 71

121 Aktuell diskutiert | Empfehlungen der Österreichischen Gesellschaft für Senologie zur Diagnostik und Therapie des duktalen Karzinoms in situ (= DCIS) Michael Stierer, Angelika Reiner, Florian Fitzal 124 Aktuell diskutiert | Key features of the 17th International Breast Cancer Conference and Consensus 2021 Beat Thürlimann, Michael Knauer 126 Wissenschaftliche Arbeit | Therapie des ipsilateralen in- Brust-Rezidivs (IBR) nach brusterhaltender Therapie (BET) Bernd Gerber, Steffi Hartmann, Angrit Stachs Scientific Discussion | Treatment of Ipsilateral Breast Cancer Recurrence (IBCR) after Breast Conservation Therapy (BCT) 136 Wissenschaftliche Arbeit | Aktualisierte Kriterien des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstock- krebs zur Klassifizierung von Keimbahn-Sequenz- varianten in Risikogenen für familiären Brust- und Eierstockkrebs Jan Hauke, Barbara Wappenschmidt, Ulrike Faust, Dieter Niederacher, Lisa Wiesmüller, Gunnar Schmidt, Evi Groß, Alfons Meindl, Andrea Gehrig, Christian Sutter, Juliane Ramser, Andreas Rump, Norbert Arnold Scientific Discussion | Criteria of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer for the Classifi- cation of Germline Sequence Variants in Risk Genes for Hereditary Breast and Ovarian Cancer 163 Übersicht | Behandlung von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom: Evidenz, Kontroversen, Konsens – Meinungsbild deutscher Expert*innen zur 17. Internatio- nalen St.-Gallen-Konsensuskonferenz Michael Untch, Peter A. Fasching, Sara Y. Brucker, Wilfried Budach, Carsten Denkert, Renate Haidinger, Jens Huober, Christian Jackisch, Wolfgang Janni, Cornelia Kolberg-Liedtke, David Krug, Thorsten Kühn, Sibylle Loibl, Diana Lüftner, Volkmar Müller, Andreas Schneeweiss, Marc Thill, Nadia Harbeck, Christoph Thomssen Review | Treatment of Patients with Early Breast Cancer: Evidence, Controversies, Consensus – German Expert Opinions on the 17th International St. Gallen Consensus Conference 183 Forum der Industrie 186 Impressum Covergestaltung: © Thieme Bildnachweis Cover: Grafikbüro Schaaf, Bellheim Senologie 2021; 18 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 73

Editorial Sara Y. Brucker Über den QR-Code oder über folgenden Short-Link (https://eref.thieme.de/ CXF8ELL) kommen Sie direkt zum Open-Access-Beitrag in deutscher und englischer Sprache Vierzig Jahre gegen Brustkrebs und für das PatientInnenwohl Liebe Kolleginnen, liebe Kollegen, Vierzig Jahre Senologie, vierzig Jahre gelebte Interdisziplinarität, vierzig Jahre im Kampf gegen Brustkrebs! Gemeinsam mit unseren Schwestergesellschaften aus Gynäkologie, Pathologie, (plastischer) Chirurgie, Radiologie, Radioonkologie, Häma- toonkologie und der Deutschen Krebsgesellschaft haben wir wichtige Errungenschaf- ten wie das flächendeckende Mammografie-Screening und eine bundesweite Zertifi- zierung von Brustzentren (mittlerweile internationale Blaupause!) auf den Weg gebracht. Zum Wohle unserer Patientinnen führten und führen diese Errungenschaf- ten nicht nur zu einer zunehmenden Personalisierung der System- und Strahlen-Thera- pie, sondern auch zu einer kontinuierlichen Deeskalation der operativen Invasivität mit Steigerung der BET-Rate und Präzisierung der Lymphknotenchirurgie. Auch das Motto unserer diesjährigen Jahrestagung „Interdisziplinär. Kommunikativ. Digital.“ verdeutlicht das immerwährende Ziel, die Brustgesundheit von Frauen zu verbessern, Erkrankten die beste Behandlung zukommen zu lassen, den wissenschaft- lichen Erkenntniszuwachs zu implementieren und den Austausch mit Leistungserbrin- gern zu fördern. Pandemiebedingt verschoben, findet der „Senologiekongress“ zum 40. Geburtstag nun vom 17.–19. Juni 2021 in digitaler Form statt und ist damit zugleich Rück- und Ausblick. In dieser Ausgabe der Senologie erfahren Sie mehr über den Kongress und die diesjährigen Preisvergaben in den Bereichen Wissenschaft, Versorgung, Gesundheitsfürsorge und Innovation (S. 94 ff.). Seinen 40. Geburtstag kann das qualitätsgesicherte Mammographie-Screening-Pro- gramm noch nicht feiern, aber es ist immerhin schon fast 20 Jahre her, seit dessen Ein- führung 2002 vom Bundestag beschlossen wurde. Seit 2002 ist die mittlere Lebenser- wartung von Frauen um 4 Jahre gestiegen und das ist nicht das Einzige, was sich seitdem verändert hat. Somit ist es Zeit, wichtige und häufig gestellte Fragen zum aktuellen Stand zu beantworten – dies tun R. Schulz-Wendtland und K. Bock auf den S. 103–104. Ganz aktuell können Sie in dieser Ausgabe zusätzlich das Meinungsbild deutscher Expert*Innen zur 17. Internationalen St.‑Gallen-Konsensuskonferenz zur Behandlung von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom: Evidenz, Kontroversen, Konsens (S. 156 ff.) lesen. Wie in den letzten Jahren auch hat sich eine deutsche Arbeitsgruppe führender Brustkrebsexpert*Innen zusammen mit den deutschen PanelistInnen zu den Ergebnissen der internationalen SG‑BCC 2021 ausgetauscht und sie mit Blick auf die deutschen Therapieempfehlungen für den deutschen Klinikalltag diskutiert. Ebenso interessant sind neue Optionen bei In-Brust-Rezidiven nach brusterhaltender Therapie. Häufiger Standard ist immer noch die Mastektomie, wobei zunehmend auch brusterhaltende Option zum Einsatz kommen. Eine Studie von Kim et al. zeigt, dass bei bestimmten Voraussetzungen eine erneute BET das Gesamtüberleben nicht verkürzt (S. 125 ff.). Wichtig: In diesem Heft erscheinen ab S. 135 ff. auch die aktualisierten Kriterien des Deutschen Konsortium für familiären Brust- und Eierstockkrebs zur Klassifizierung von Keimbahn-Sequenzvarianten in Risikogenen. Vierzig Jahre gegen… Senologie 2021; 18: 75–76 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 75

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Aktuell diskutiert 40. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie Kongresspräsident und Co-Kongresspräsidenten im Interview Interdisziplinarität als „Lebensmotto“ Nachdem die 40. Jahrestagung 2020 in München aufgrund der COVID-19-Pan- demie abgesagt und ins nächste Jahr verschoben werden musste, sollte der Jubiläumskongress der Deutschen Gesellschaft für Senologie vom 17. bis 19. Juni 2021 in Stuttgart stattfinden. Aufgrund der europaweit fortwährend hohen SARS-CoV-2-Infektionszahlen, des nur langsam vorankommenden Impfprozesses und der damit verbunde- nen Unsicherheit bzgl. der Entwicklung der Coronaregeln haben der Vorstand der DGS e. V. und das Kongresspräsidi- um in einem verantwortungsvollen Ent- scheidungsprozess entschieden, die 40. Jahrestagung nicht als Präsenzkon- gress zu planen. Somit wird die Jahres- tagung zum ersten Mal in der Geschich- te der Gesellschaft in einem innovativen Onlineformat durchgeführt. Die Senologie-Redaktion befragte den Kongresspräsidenten Prof. Dr. Peter A. Fasching (Erlangen) sowie die Co-Kon- gresspräsidenten Frau Dr. Bock (Mar- burg) und Herrn Prof. Heitmann (München), welche Highlights diese besondere Tagung bereithält. Sehr geehrter Herr Professor Fasching, sehr geehrte Frau Dr. Bock, sehr geehrter Herr Professor Heitmann, aufgrund der Pandemie-Umstände hat sich der DGS- Vorstand dazu entschieden, die Jubiläums- tagung digital stattfinden zu lassen. Wel- che Vorteile und Herausforderungen se- hen Sie bei dem Onlineformat? Erst einmal muss man sagen, dass nichts den persönlichen Austausch erset- zen kann. Allerdings haben wir exzellente Erfahrungen gemacht mit der Darstellung fachlicher Inhalte im virtuellen Format. In der Regel haben so mehr Kolleginnen und Kollegen Zugang zum edukativen Teil des Kongresses. Die virtuelle Veranstaltung scheint deutlich integrativer für die per- sönlichen Lebenssituationen unserer Kol- leginnen und Kollegen zu sein. Das Motto der diesjährigen Tagung lautet „Interdisziplinär. Kommunikativ. Digital.“ – Interdisziplinarität steht dabei an erster Stelle. Dies ist nicht nur der Cha- rakter/das „Lebensmotto“ der über 40- jährigen Geschichte der Deutschen Gesell- schaft für Senologie, sondern spiegelt sich seit Jahren auch in der Besetzung des Kongresspräsidiums wider. Wie hat sich das dieses Mal in der Zusammenstellung der Programme und der Vorträge und ih- rer Referenten gezeigt? Sie sagen es, es ist unser Lebensmotto, und nicht nur das. Bei einer professionel- len Teamarbeit zwischen den Disziplinen können die besten Chancen für eine Wei- terentwicklung der Behandlung von Patientinnen mit Brustkrebs erreicht wer- den. Nur so geht es. Deswegen hat sich daran auch beim virtuellen Format gar nichts geändert. Alle Fachdisziplinen sind gleichberechtigt involviert. Allerdings wer- de ich in diesem Bezug schon den persön- lichen Austausch und auch die Kolleginnen und Kollegen selbst ein wenig vermissen. In diesem Jahr gibt es die Neuerung, dass die Kurse nicht mehr parallel, son- dern über die Kongresstage verteilt statt- finden – sicherlich ein Vorteil für die Teil- nehmer. Gibt es Kursthemen, die Sie besonders hervorheben möchten? Die Kurse waren in den letzten Jahren ein großer Erfolg. Das Konzept ist etab- liert, und alle Inhalte waren sowohl für Be- rufsanfänger als auch für schon weiter Fortgeschrittene interessant. Deswegen wäre es unfair, jetzt eines herauszuheben. Konzepte, die keinen Anklang gefunden haben, werden schon lange nicht mehr an- geboten. Ich selbst würde auch an einigen teilnehmen wollen, wenn die Zeit da wäre. Die Nachwuchsförderung liegt der DGS sehr am Herzen. Welche Angebote macht die Jahrestagung den Nachwuchs- wissenschaftlern/-innen? Junge Wissenschaftler und Ärzte ste- hen immer im Fokus unserer wissenschaft- lichen Kongresse. Oft haben sie die besten Ideen. Ich möchte in diesem Zusammen- hang unsere Preise und die Freien Vor- träge und Poster erwähnen. Die DGS blickt mit dem 40-jährigen Be- stehen auf eine lange Tradition zurück. Welche Faktoren tragen dazu bei, dass die Gesellschaft (weiterhin) zu den bedeu- tendsten medizinischen Fachgesellschaf- ten in Deutschland gehört? Wie schon gesagt, ist es selten, dass die interdisziplinäre Arbeit so prominent in den Vordergrund gestellt wird. Die Innovationen kommen mittlerweile in atemberaubender Geschwindigkeit auf uns zu. Nur im Team ist die Umsetzung für die Patientinnen zu schaffen. Deswegen mache ich mir keine Sorgen, wenn wir uns in diesem Sinne wei- terhin mit aller Kraft für die Patientinnen einsetzen. Es wird oft sehr lapidar erwähnt, dass man interdisziplinär arbeitet. In der Tat fordert diese Teamarbeit ein wirklich hohes Maß an professioneller Koordination. Die Anstrengungen werden also nicht ab-, son- dern eher zunehmen. In dem Zusammen- hang kann man jedem Mitglied der Gesell- schaft danken für das Engagement. Herr Professor Fasching, Sie haben den Vorsitz bei den wissenschaftlichen Sitzun- gen „Studien und Forschung in unseren Arbeitsgruppen – Zurück in die Zukunft!“ sowie „Schlüsselthemen für junge Betrof- fene“ und halten auch einige Vorträge. Können Sie bereits verraten, auf welchen Themen Ihr Fokus bei der diesjährigen Veranstaltung liegen wird? Interdisziplinarität als „Lebensmotto“… Senologie 2021; 18: 95–96 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 95

Florence-Nightingale-Preis Der Florence-Nightingale-Preis ist ein von der Firma Eisai GmbH gestifteter Preis für herausragende Arbeiten in der Gesund- heitsvorsorge und modernen Kranken- pflege in der Senologie. Entsprechend dem Namen des Preises sollen die Verdienste von „Florence Nightingale“ (12.05.1820–13.08.1910) zur Entwicklung der modernen Krankenpflege und Gesundheitsfürsorge gewürdigt wer- den. Daher ist es von besonderer Bedeu- tung, dass die eingereichten Studien insbe- sondere den Aspekt des „patient reported outcome“ und der Lebensqualität betrach- ten. Infrage kamen Originalarbeiten oder Übersichtsartikel, die sich mit der Verbesse- rung von Gesundheitsvorsorge, Kranken- versorgung und Lebensqualität bei Patien- tinnen mit Brusterkrankungen befassen. Innovationen aus dem Gebiet der Onkolo- gie prämiert. Prof. Dr. Stephanie Stock (Köln) er- hält den Preis für ihre Arbeit zum Thema: „Evidenzbasierte, nach den internationa- len IPDAS Kriterien entwickelte Entschei- dungshilfe unterstützt BRCA1/2 Muta- tionsträgerinnen bei präferenzsensiblen Entscheidungen“ Der Preis ist mit 10 000 EUR dotiert. Prof. Dr. Bernd Gerber (Rostock) erhält, zusammen mit seinem Kollegen Herrn Prof. Dr. Toralf Reimer, den Novartis-Inno- vationspreis „Junior meets Senior“ für sei- ne Arbeit zum Thema: „Weiterentwicklung des Sentinelverfahrens und die Mitunter- stützung der EUBREAST-Studie“. Bibliografie Novartis-Innovationspreis „Junior meets Senior“ Mit dem Novartis-Innovationspreis „Junior meets Senior“ werden herausragende 10.1055/a-1376-3522 Senologie 2021; 18: 96–97 DOI ISSN 1611-6453 © 2021. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany 2. Wissenschaftspreis: Verbesserung der Risikokalkulation für Brustkrebs durch polygenen Risikoscore Hintergrund Als Ursache einer familiären Häufung von Brust- und/oder Eierstockkrebs liegt in etwa 24 % der betroffenen Familien eine Keimbahnmutation in den Hochrisikogenen BRCA1/2 vor [1]. In etwa 6 % der BRCA1/2- negativen Familien werden Keimbahnmuta- tionen in weiteren Risikogenen wie z. B. ATM, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51 D oder TP53 nachgewiesen [2]. Allerdings variiert in diesen Familien die Erkrankungspene- tranz, d. h., dass die Erkrankungswahr- scheinlichkeit trotz gleicher zugrunde lie- gender genetischer Veränderung schwankt. Es stellt sich somit die Frage, welche zusätz- lichen Faktoren das persönliche Erkran- kungsrisiko von Mutationsträgerinnen modifizieren. Internationale Studien mit maßgeblicher Beteiligung des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eier- stockkrebs zeigten, dass zusätzlich zu den bekannten Risikogenen weitere genetische Faktoren das persönliche Erkrankungsrisiko beeinflussen können. Dazu gehören häufig auftretende Einzelnukleotidveränderungen (single nucleotide polymorphisms, SNPs), die das Erkrankungsrisiko jeweils nur gering- fügig modifizieren, jedoch additiv interagie- ren und zur Berechnung eines individuellen polygenen Risikoscores (polygenic risk score, PRS) nutzbar sind. Unsere Arbeit be- schäftigte sich daher mit der Fragestel- lung, ob der PRS das Erkrankungsrisiko für Brustkrebs in einem klinisch relevanten Ausmaß beeinflusst und daher für eine verbesserte individuelle Risikokalkulation verwendet werden kann. Studienkohorte und Methodik CHEK2 ist nach BRCA1/2 in Deutschland das häufigste mutierte Risikogen für Brust- krebs und mit einem durchschnittlichen Lebenszeitrisiko von etwa 20 % assoziiert [3]. In unserer Studie [4] wurden heterozy- gote weibliche Trägerinnen einer krank- heitsassoziierten monoallelischen protein- trunkierenden Variante im CHEK2-Gen eingeschlossen. Alle Mutationsträgerinnen erfüllten die Einschlusskriterien des Deut- schen Konsortiums, DK, für die Keimbahn- untersuchung und wurden im Rahmen der Routinediagnostik zwischen 1997 und 2018 in einem Konsortialzentrum identifi- ziert. Für die Berechnung des PRS wurden zwei etablierte SNP-Sets verwendet: Das SNP-Set 1 umfasst 77 brustkrebsassoziier- te SNPs und wurde von Mavaddat et al. [6] für die Risikostratifizierung unabhängig vom BRCA1/2-Mutationsstatus entwickelt. Das von Kuchenbaecker et al. [5] entwi- ckelte SNP-Set 2 umfasst 88 SNPs für die Risikostratifizierung für Ratsuchende mit BRCA1/2-Mutation. Ergebnisse Die Gesamtkohorte umfasste n = 760 CHEK2-Mutationsträgerinnen. 561 Frauen waren an einem unilateralen Brustkrebs er- krankt (mittleres Erkrankungsalter: 46,2 Jahre (23–78 Jahre)), von denen 74 Patien- tinnen zusätzlich einen metachronen kon- tralateralen Brustkrebs entwickelten (mitt- leres Ersterkrankungsalter: 41,2 Jahre (25–64 Jahre) und 49,5 Jahre (31–79 Jahre) bei Zweiterkrankung). Zudem wurden 27 Patientinnen mit synchronem Brust- krebs untersucht sowie 199 nicht an Brust- krebs erkrankte Mutationsträgerinnen. Der direkte Vergleich der standardisierten PRSs beider SNP-Sets zeigte eine hohe Konkor- danz (Pearson-Korrelationskoeffizient r = 0,91, p < 2,20 × 10–16), was auf eine ver- gleichbare Anwendbarkeit der SNP-Sets hindeutet [4]. Der mittlere PRS war in der Studienkohorte signifikant erhöht im Ver- gleich zu dem theoretisch erwarteten mitt- leren PRS. Dies ist auf eine Anreicherung von Fällen mit deutlicher familiärer Belas- tung entsprechend den Einschlusskriterien des DK zurückzuführen. Weighted-cohort- Cox-Regressionsanalysen ergaben eine sig- Borde J et al. 2. Wissenschaftspreis: Verbesserung… Senologie 2021; 18: 97–98 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 97

Klaus-Dieter-Schulz Versorgungsforschungspreis: Strahlentherapie bei älteren Patientinnen mit primärem Mammakarzinom in der klinischen Praxis Onkologisches Outcome in 4469 Fällen Zweck Die Behandlung von älteren Patientinnen mit primärem Mammakarzinom weicht im klinischen Alltag häufig von den interdiszip- linären Therapieempfehlungen ab. Die The- rapieentscheidungen werden dabei nicht ausschließlich von den tumorspezifischen Charakteristika, sondern auch von anderen Faktoren wie Komorbiditäten, zu erwarten- den Nebenwirkungen und Patientenpräfe- renz beeinflusst. Ziel der vorliegenden Stu- die war es, die Versorgungsrealität und das onkologische Ergebnis der Strahlentherapie (RT) bei älteren Patientinnen (> 65 Jahre) zu evaluieren, die in einem modernen klini- schen Umfeld außerhalb von klinischen Stu- dien behandelt wurden. Methoden Es wurden alle Patientinnen mit der Diag- nose primäres Mammakarzinom und einem Alter > 65 Jahre ausgewertet, die zwischen 1998 und 2014 an zwei großen Brustzentren behandelt wurden. Neben der gesamten Kohorte wurde auch eine Subgruppenanaly- se bei Low-Risk-Situation (Brusterhaltende Operation (BEO), pT1–2 pN0, R0, hormonre- zeptorpositiv, HER2-negativ) durchgeführt. Die Daten wurden vom Tumorregister Mün- chen zur Verfügung gestellt. Leider lagen keine zusätzlichen Informationen hinsicht- lich Komorbiditäten der Patientinnen vor. Es wurde das onkologische Outcome für Lokal- rezidivfreies (LRFS), Lymphknotenrezidivfrei- es (LNRFS), Fernmetastasenfreies (DMRFS) Überleben und Gesamtüberleben (OS) mit- tels Kaplan-Meier-Methode ermittelt. Zusätzlich wurden prognostische Faktoren mittels multivariater Cox-Regressionsanaly- se identifiziert. Ergebnisse Die endgültige Studienkohorte bestand aus 4469 Patientinnen mit einem medianen Fol- low-up von 90,8 Monaten. In der gesamten Kohorte erhielten 26,2 % (1170/4469) der Patientinnen eine Mastektomie und 71,0 % (3171/4469) eine BEO, die restlichen 2,8 % (128/4469) der Patientinnen wurden nicht operiert. Davon wurde bei 33,8 % (396/ 1170) der mastektomierten Patientinnen und 82 % (2599/3171) der BEO-Patientinnen eine adjuvante RT durchgeführt und bei 13,3 % (17/128) der nicht operierten Patien- tinnen. Die bestrahlten Patientinnen waren signifikant jünger (medianes Alter 72,6 Jahre vs. 75,2 Jahre in der Mastektomie-Gruppe; 70,9 vs. 76,5 Jahre in der BEO-Gruppe, jeweils p > 0,001). Außerdem waren in der Mastektomie-Gruppe entsprechend der In- dikation zur adjuvanten RT signifikant mehr Hochrisikokonstellationen mit höheren Tumorstadien (pT3/4: 38,4 % vs. 9,8 %, p < 0,001), nodal positiven Tumoren (pN+: 62,1 % vs. 35 %, p < 0,001), schlechter Tu- mordifferenzierung (G3: 47,3 % vs. 34 %, p < 0,001) und positivem Resektionsstatus (R1/2: 5,8 % vs. 3,1 %, p = 0,006) als bei den nicht bestrahlten Patientinnen. Des Weite- ren erhielten die bestrahlten Patientinnen in beiden Gruppen signifikant häufiger eine zu- sätzliche Chemotherapie (p < 0,001) und eine endokrine Therapie (p = 0,014). In der BEO-Gruppe waren in der nicht bestrahlten Gruppe signifikant häufiger nicht invasive DCIS-Tumoren (pTis: 20,3 % vs. 6,8 %, p < 0,001) sowie axillär nicht operierte Patientinnen (keine Axilla OP: 50,5 % vs. 9,5 %, p < 0,001). Durch die adjuvante Strahlentherapie konnte eine signifikante Verbesserung der lokoregionären Tumorkontrolle nach BEO erreicht werden (lokalrezidivfreies 10-Jah- res-Überleben: 93,4 % BEO + RT vs. 77,6 % BEO allein, p < 0,001, lymphknotenrezidiv- freies 10-Jahres-Überleben: 98,2 % BEO + RT vs. 94,3 %, p < 0,001), während dies in der Mastektomie-Gruppe nicht signifikant war. Auch in der multivariaten Analyse zeig- te sich mit einer HR von 3,121 (95 %-KI: 2,239–4,352, p < 0,001) ein deutlicher Vor- teil für die lokale Tumorkontrolle durch die postoperative RT. Das fernmetastasenfreie 10-Jahres-Überleben war durch die Bestrah- lung nach BEO (HR 1,667; 95 %-KI: 1,320– 2,106, p < 0,001) auch signifikant reduziert, was außerdem zu einem verbesserten Gesamtüberleben führte (p < 0,001). In der Mastektomie-Gruppe wies die Hochrisiko- gruppe der bestrahlten Patientinnen häufi- ger Fernmetastasen auf (10-Jahres-Risiko: 44,6 % vs. 68,4 %, p < 0,001), was zu keinem unterschiedlichen Gesamtüberleben führte. In der Low-Risk-Subgruppe (n = 1132) erhielten 91,3 % (1034/1132) der Patientin- nen eine adjuvante Strahlentherapie nach BEO, was zu einer signifikanten Verbesse- rung der lokoregionären Tumorkontrolle führte (lokalrezidivfreies 10-Jahres-Überle- ben (LRFS) 96,5 % mit Radiotherapie vs. 65,5 % ohne Radiotherapie, p < 0,001). Auch Patientinnen, die eine endokrine The- rapie (631/1132) erhalten hatten, profitier- ten signifikant von der Bestrahlung (10-Jah- res-LRFS 97,9 % mit Radiotherapie vs. 64,1 % ohne Radiotherapie, p < 0,001). Die Bestrahlung führte außerdem zu einer sig- nifikanten Reduktion der lokoregionären Lymphknotenrezidive (p = 0,004), während die endokrine Therapie dies nicht signifi- kant beeinflussen konnte (p = 0,873). Bei ihr führte die Bestrahlung zu keiner signifi- kanten Verbesserung des fernmetastasen- freien Überlebens (p = 0,774). Schlussfolgerungen Zusammenfassend bestätigt die vorliegen- de Arbeit die Effektivität der postoperati- ven Strahlentherapie beim primären Mam- makarzinom bei älteren Patientinnen (> 65 Jahre), die in einem modernen klini- schen Umfeld außerhalb von klinischen Stu- dien behandelt wurden. Die RT beeinflusst die lokale und lokoregionäre Kontrolle, selbst bei Patientinnen mit Low-Risk-Mam- makarzinom, die eine endokrine Therapie erhalten. Die Indikation zur adjuvanten Radiotherapie sollte für das Kollektiv älterer Patientinnen – nach einer individuellen Abwägung der Lebenserwartung – konse- quent gestellt werden, um eine Unterthera- pie dieser Patientinnen zu verhindern. Interessenkonflikt Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Corradini S et al. Klaus-Dieter-Schulz Versorgungsforschungspreis: Strahlentherapie… Senologie 2021; 18: 99–100 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 99

ärztinnen für Frauenheilkunde mit Spezia- lisierung auf familiären Brust- und Eier- stockkrebs. Zuerst wurden international verfüg- bare Entscheidungshilfen durch ein syste- matisches Review identifiziert und hin- sichtlich Struktur, Inhalten, Qualität und Übertragbarkeit auf den deutschen Ver- sorgungskontext bewertet und die aktuel- le Evidenz für die medizinischen Inhalte wurde ermittelt und festgelegt. Basierend darauf, wurde je ein Prototyp für Frauen mit BRCA1/2-Mutation (A) ohne Krebs und (B) mit einseitigem Brustkrebs in der Ana- mnese erstellt. In den folgenden Stufen durchliefen sie mehrere Prüfphasen durch unabhängige Frauen der Zielgruppen, Selbsthilfe- und fachärztliche Expert*in- nen und wurden jeweils anschließend überarbeitet. Einbindung der Zielgruppen in den Entwicklungsprozess Eine Kernanforderung an die Güte von Entscheidungshilfen ist es, die Zielgrup- pen als unabhängige Kontrollinstanz in den Entwicklungsprozess einzubeziehen [3, 5]. So lassen sich spezifische Bedarfe potenzieller Nutzerinnen identifizieren und einbringen und Akzeptanzkriterien wie Verständlichkeit anpassen. In diesem Projekt wurden die erstellten Prototypen zielgruppenspezifisch im Rahmen von jeweils zwei Fokusgruppen-Diskussionen mit Ratsuchenden (A) und Patientinnen (B) diskutiert, bewertet und um ziel- gruppenorientierte Inhalte ergänzt. Die Diskussionen zu der jeweiligen Entschei- dungshilfe ergaben insgesamt ein positi- ves Feedback. Als vorteilhaft werteten beide Zielgruppen, dass alle Informa- tionen in einem Medium zusammenge- führt und ausführlich dargelegt sind. Die integrierten Instrumente zur Entschei- dungsunterstützung wurden befürwortet, aber Freiräume zur Formulierung eigener Gedanken gewünscht. Mehr Informa- tionen wurden zu den Folgen nach Eier- stockentfernung und Brustoperationen gewünscht. Ratsuchende regten an, mehr psychische Aspekte zu berücksichtigen und wichtige Inhalte zu wiederholen. Patientinnen wünschten mehr Informa- tionen zu Brustkrebs der erkrankten Seite, z. B. zu Therapie, Rezidivrisiken und biolo- gischen Parametern. Mit den Erkenntnissen wurden die Pro- totypen überarbeitet, ergänzt und an die jeweiligen Bedarfe angepasst. Unabhängi- ge externe Expertinnen der Selbsthilfe (BRCA-Netzwerk) und externe Fachärzt*in- nen der Gebiete Brustchirurgie, onkologi- sche und senologische Radiologie, Strah- lentherapie und hereditärer Brust- und Eierstockkrebs prüften die fachliche Plausi- bilität. Abschließend bewerteten unabhän- gige, bisher unbeteiligte Zielgruppenperso- nen die Anwendung in Nutzertests. Derzeit werden beide Entscheidungs- hilfen in einer randomisierten, kontrollier- ten Studie in Bezug auf ihre Effektivität evaluiert. Sie sollen dann in das Beratungs- angebot der Zentren des Deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs und der angeschlossenen Brustzentren aufgenommen werden. FAZIT ▪ Für den deutschen Versorgungs- kontext wurden erstmals zwei evidenzbasierte Entscheidungs- hilfen für Frauen mit BRCA1/2- Mutation entwickelt. ▪ Ziel ist, gesunde und einseitig an Brustkrebs erkrankte Mutations- trägerinnen in der Entscheidungs- findung für ihre persönliche Prä- ventionsstrategie zu unterstützen. ▪ Die Implementierung in das Bera- tungsangebot der Zentren für Familiären Brust- und Eierstock- krebs ist ein wichtiger Schritt, um die Gesundheitskompetenz und Autonomie von Frauen mit BRCA1/2-Mutation zu fördern. FÖRDERINSTITUTION Das Projekt wurde gefördert durch das Landeszentrum Gesundheit Nord- rhein-Westfalen (LZG.NRW), Bochum. Interessenkonflikt Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Danksagung Wir danken herzlich dem BRCA-Netzwerk e. V. – Hilfe bei familiären Krebserkrankun- gen, insbesondere Frau Baumgartner, Frau Hahne, Frau Dr. Houwaart und Frau Wirz, für ihre Unterstützung und Reviews aus Selbsthilfesicht. Unser großer Dank gilt auch den externen fachärztlichen Expert*innen, insbesondere Frau PD Dr. Kast, Zentrum Dresden/jetzt Köln, Frau Prof. Dr. Solbach, Zentrum Frankfurt und AWOgyn e. V., Herrn Dr. Püsken, Zentrum Köln, Frau Dr. Kunze, Zentrum Köln, Frau Prof. Dr. Ditsch, Universitätsklinikum Augsburg, und Frau Dr. Nestle-Krämling, AWOgyn e. V., für ihre fachspezifischen Reviews und Ergänzungen. Autorinnen/Autoren Sibylle Kautz-Freimuth1, Marcus Redaèlli1, Kerstin Rhiem2, Rita Schmutzler2, Stephanie Stock1 1 Institut für Gesundheitsökonomie und Klinische Epidemiologie, Universitätsklinik Köln (AöR), Köln 2 Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs, Centrum für Integrierte Onkologie (CIO), Universitätsklinik Köln (AöR), Medizinische Fakultät und Universitätsklinik Köln (AöR), Köln Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Stephanie Stock Institut für Gesundheitsökonomie und Klinische Epidemiologie Universitätsklinik Köln (AöR) Gleueler Straße 176–178 50935 Köln Deutschland stephanie.stock@uk-koeln.de Literatur [1] Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 2017; 317 (23): 2402–2416. doi:10.1001/jama.2017.7112 [2] Bick U, Engel C, Krug B et al. High-risk breast cancer surveillance with MRI: 10-year expe- rience from the German consortium for here- ditary breast and ovarian cancer. Breast Cancer Res Treat 2019; 175 (1): 217–228. doi:10.1007/s10549-019-05152-9 [3] Elwyn G, O'Connor A, Stacey D et al. Develo- ping a quality criteria framework for patient decision aids: online international Delphi consensus process. BMJ 2006; 333: 417 doi:10.1136/bmj.38926.629329.AE. Kautz-Freimuth S et al. Florence-Nightingale-Preis: Evidenzbasierte Entscheidungshilfen… Senologie 2021; 18: 100–102 | © 2021. Thieme. 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bestand eine positive Korrelation zwischen Axilladosis und Adipositas. Als nächste geplante Auswertung steht für Mitte 2021 die Analyse der Lebensqua- litätabfrage an. Die finalen Survivalanaly- sen für die primären und sekundären End- punkte sind unter Berücksichtigung der Eventraten für Mitte 2024 geplant. EUBREAST-01(GBG104)-Studie Die Optimierung der Systemtherapie im Rahmen der Brustkrebsbehandlung hat die Rate der pathologischen Komplettremissio- nen (pCR) bei Patienten erhöht, die eine neoadjuvante systemische Therapie (NAST) erhalten. Dies bietet die Möglichkeit, die nachfolgende Operation bei Patienten mit einer pCR in der Radikalität zu verringern. In Kooperation mit EUBREAST (European Breast Cancer Research Association of Sur- gical Trialists [www.eubreast.com]) wurde eine klinische Studie entworfen, bei der nur Patienten mit der höchsten Wahr- scheinlichkeit für eine pCR nach NAST (tri- ple-negatives oder HER2-positives Mam- makarzinom) eingeschlossen werden und die Ausdehnung der Operation entspre- chend der Response auf die NAST und nicht an den klassischen Parametern wie T- und N-Status zum Zeitpunkt der Diagnose aus- gerichtet wird. In der laufenden Studie wird auf die axilläre SLNB vollständig ver- zichtet, wenn die Patienten initial klinisch nodal-negativ (cN0) waren und eine radio- logische Komplettremission (rCR) mit einer pCR in der Brust im Rahmen der Tumor- bettentfernung zeigen [5]. An der Studie beteiligen sich mehrere europäische Länder (Deutschland, Italien, Österreich und Schweden), wobei etwa zwei Drittel aller Patienten in Deutschland rekrutiert werden. Sponsor ist wiederum die Universitätsmedizin Rostock (für D/AUT); die Finanzierung erfolgt maßgeb- lich über die Else Kröner-Fresenius-Stif- tung sowie über projektbezogene Zuwen- dungen der Deutschen Gesellschaft für Senologie und der Universität Rostock. Das primäre Studienziel dieser einarmi- gen, prospektiven chirurgischen Studie ist das axillär rezidivfreie 3-Jahres-Überleben. „First-patient-in“ war am 13.01.2021, wo- bei eine Rekrutierungsdauer über 2 Jahre für die finale Fallzahl von N = 267 geplant ist. TAKE-HOME-MESSAGE Die Auswertung am Krebsregister Rostock der Jahre 2014 und 2015 er- gab für die Universitätsfrauenklinik Rostock, dass 53 % der neu diagnosti- zierten Mammakarzinompatienten die Einschlusskriterien der INSEMA- Studie erfüllen. Somit könnte das Ergebnis der INSEMA-Studie die ope- rative Therapie bei jeder zweiten Brustkrebspatientin beeinflussen. Interessenkonflikt Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Autorinnen/Autoren Toralf Reimer, Bernd Gerber Universitätsfrauenklinik am Klinikum Südstadt Rostock Korrespondenzadresse Prof. Dr. Toralf Reimer Universitätsfrauenklinik Rostock Südring 81 18059 Rostock Deutschland toralf.reimer@med.uni-rostock.de Literatur [1] Gerber B, Heintze K, Stubert J et al. Axillary lymph node dissection in early-stage invasive breast cancer: Is it still standard today? Breast Cancer Res Treat 2011; 128: 613–624 [2] Reimer T, Hartmann S, Stachs A et al. Local treatment of the axilla in early breast cancer: Concepts from the NSABP B-04 to the planned INSEMA trial. Breast Care 2014; 9: 87–95 [3] Reimer T, Stachs A, Nekljudova V et al. Res- tricted axillary staging in clinically and sono- graphically node-negative early invasive bre- ast cancer (c/iT1-2) in the context of breast conserving therapy: first results following commencement of the Intergroup-Sentinel- Mamma (INSEMA) trial. Geburtshilfe Frauen- heilkd 2017; 77: 149–157 [4] Hildebrandt G, Stachs A, Gerber B et al. Central review of radiation therapy planning among patients with breast-conserving sur- gery: results from a quality assurance process integrated into the INSEMA trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020; 107: 683–693 [5] Reimer T, Glass Ä, Botteri E et al. Avoiding axillary sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant systemic therapy in breast cancer: Rationale for the prospective, multi- centric EUBREAST-01 trial. Cancers 2020; 12: E3698 Bibliografie Senologie 2021; 18: 102–103 DOI 10.1055/a-1376-3564 ISSN 1611-6453 © 2021. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany Reimer T et al. Novartis-Innovationspreis „Junior meets… Senologie 2021; 18: 102–103 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 103

schen 50 und 69 Jahren eingesetzt. Eine Erhebung der Drüsenkörperdichte ist inner- halb dieses Settings ohne Relevanz und wird entsprechend auch nicht systematisch erfasst. Die komplementäre Rolle der Mamma- sonografie zur Abklärung von auffälligen Screeningbefunden insbesondere in dich- tem Mammagewebe ist unumstritten. Für den Einsatz der Mammasonografie als pri- märes Screeningverfahren zur Senkung der Brustkrebsmortalität gibt es derzeit keine ausreichende Evidenz. Darüber hi- naus ist im Vergleich zum Mammografie- Screening mit höheren Biopsie- und Kon- trollraten zu rechnen (https://bmccancer. biomedcentral.com/articles/10.1186/ s12885-020-06992-1). Derzeit wird eine Studie zum dichte-adaptierten Mammo- grafie-Sonografie-Screening (DIMASOS; https://innovationsfonds.g-ba.de/projekte/ versorgungsforschung/dimasos-2-dichte- indiziertes-mammographisch-sonogra phisch-brustkrebs-screening.203) unter der Studienleitung des Referenzzentrums München mit dem UK Schleswig-Holstein als Konsortialpartner innerhalb des Mam- mografie-Screening-Programms durchge- führt. Die Rekrutierung für die Studie startete im Herbst 2020. Mit ersten Ergeb- nissen wird Ende 2022 zu rechnen sein. Im Sinne einer kontinuierlichen Pro- grammoptimierung werden Anpassungen der Vorgaben in unregelmäßigen Abstän- den von den Trägern und Vertragspartnern vorgenommen. Wenn die Studienergeb- nisse der dichte-adaptierten, additiven Bildgebung (Mammasonografie und/oder Tomosynthese) die Effizienz des Früher- kennungsprogramms erkennbar steigern können, ist davon auszugehen, dass der GBA und die Träger des Programms eine entsprechende Anpassung vornehmen werden. Welchen Einfluss hat die Corona-Pandemie auf das Screening? Auf Beschluss des G-BA in Abstimmung mit dem BMG wurde angesichts der Infek- tionsgefahr durch das Coronavirus das Ein- ladungswesen für das Mammografie- Screening-Programm vorübergehend vom 26.03.2020 bis zum 30.04.2020 ausge- setzt (https://www.g-ba.de/beschluesse/ 4222/) Die Entscheidung wurde unter Nutzen- Schaden-Abwägung zwischen einem ver- schobenen Untersuchungstermin für das Mammografie-Screening einerseits und dem Risiko einer Infektion andererseits am 24.03.2020 getroffen und am 26.03.2020 im Bundesanzeiger sowie auf den Internet- seiten des G-BA veröffentlicht. Allen Frauen, die infolge der befristeten Aussetzung keine Einladung zum Mammo- grafie-Screening bekamen, wurde das Weiterbestehen des Leistungsanspruchs garantiert, auch wenn die Frauen zum Ende des Aussetzens des Einladungswe- sens das 70. Lebensjahr vollendet hatten. Frauen, die kurzfristig vor dem Stichtag eine Screening-Mammografie erhalten hatten und bei denen ein auffälliger Be- fund festgestellt wurde, erhielten unve- rändert eine fristgerechte Abklärungsdiag- nostik. Das komplexe Einladungswesen auf der Basis von Einwohnermeldeamtsdaten setzt einen Vorlauf von bis zu 6 Wochen voraus, sodass mit dem Versenden von Einladungen nicht unmittelbar die Unter- suchungen wieder aufgenommen werden konnten. Im Vergleich zum selben Unter- suchungszeitraum in den Vorjahren wur- den beispielsweise im Zuständigkeitsbe- reich des Referenzzentrums Süd West mit gut 20 % der bundesweit anspruchsbe- rechtigten Frauen insgesamt 100 000 Un- tersuchungen weniger durchgeführt. Auch wenn die Screeningeinheiten ihre Untersuchungsangebote nachfolgend steigern konnten, kann der Ausfall erst mittelfristig ausgeglichen werden. Wel- chen Einfluss dies auf die Programmeffek- tivität nimmt, kann erst zu einem späteren Zeitpunkt beurteilt werden. desursachen ein – unabhängig von Scree- ningprogrammen oder Krebserkrankun- gen. Es wird kontrovers diskutiert, ob oder in welchem Ausmaß Screeningprogramme die Gesamtmortalität reduzieren können. Eine ausführliche Auseinandersetzung mit dem Thema wurde zum Beispiel 2018 im Deutschen Ärzteblatt von Stang und Jöckel publiziert https://cdn.aerzteblatt. de/pdf/115/29/m481.pdf?ts=12%2E07% 2E2018+10%3A38%3A51. Da der Anteil von Krebstodesfällen an allen Todesfällen in Westeuropa relativ ge- ring ist, kann ein Krebsscreening die Ge- samtmortalität nur um 1–3 % reduzieren. Eine Reduktion der Brustkrebsmortalität um 20 % geht insofern maximal mit einer 1,7- bis 1,8 %igen Reduktion der Gesamt- mortalität einher. Interessenkonflikt Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Autorinnen/Autoren Rüdiger Schulz-Wendtland1, Karin Bock2 1 Institut für Diagnostische Radiologie der Universitätsfrauenklinik Erlangen 2 Referenzzentrum Mammografie Süd West am Universitätsklinikum Gießen und Marburg Korrespondenzadresse Dr. med. Karin Bock Referenzzentrum Mammografie Süd West am Universitätsklinikum Gießen und Marburg Bahnhofstraße 7 35037 Marburg Deutschland bock@referenzzentrum-suedwest.de Bibliografie Senkt das Screening die Gesamtmortalität? Die Gesamtmortalitätsrate (Todesfälle pro 100 000 Personenjahre) schließt alle To- Senologie 2021; 18: 104–105 DOI 10.1055/a-1397-8858 ISSN 1611-6453 © 2021. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany Schulz-Wendtland R et al. … Senologie 2021; 18: 104–105 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 105

Aktuell diskutiert Marktrücknahme von Alpelisib zulasten von Brustkrebspatienten/-innen Novartis hat angekündigt, das Krebs- medikament Alpelisib (Piqray®) zum 1. Mai 2021 vom deutschen Markt zu nehmen. Alpelisib ist seit Juli 2020 in der EU zur Behandlung einer moleku- largenetisch definierten Gruppe von Patienten/-innen mit metastasiertem Brustkrebs zugelassen. Im Jubiläums- jahr „10 Jahre AMNOG“ zeigt die Marktrücknahme von Alpelisib eine Lücke im Prozess der Preisbildung, die jetzt zulasten der betroffenen Patien- ten/-innen geht. Novartis hat am 14. April 2021 bekanntge- geben, das Krebsmedikament Alpelisib vom deutschen Markt zu nehmen. In Kombina- tion mit Fulvestrant erhielt Alpelisib im Juli 2020 von der Europäischen Arzneimittel- agentur (EMA) die Zulassung zur Behand- lung von postmenopausalen Patientinnen und von männlichen Patienten mit hor- monrezeptor(HR)positivem, HER2-negati- vem, lokal fortgeschrittenem oder metas- tasiertem Mammakarzinom mit Nachweis einer PIK3CA-Mutation und nach Versagen der antihormonellen Therapie. Als Begrün- dung gibt Novartis an, dass es in den Preis- verhandlungen mit den Krankenkassen nicht gelungen sei, eine angemessene Grundlage für einen zukünftigen Erstat- tungsbetrag zu finden. Hintergrund der schwierigen Preisverhandlungen war das Verfahren der frühen Nutzenbewertung beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA). Dabei hatte der G-BA 5 Subgruppen gebildet. In 3 Subgruppen lautete die Fest- legung „Zusatznutzen nicht belegt“, in 2 weiteren Subgruppen „geringerer Zusatz- nutzen“. Aus Sicht der wissenschaftlichen me- dizinischen Fachgesellschaften ist das Verfahren der frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel nach dem Arzneimit- telmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) ein funktionierendes System. Es ermög- licht den raschen Marktzugang neuer und innovativer Arzneimittel zugunsten der betroffenen Patienten/-innen und gleich- zeitig die Kostenkontrolle durch das Kon- zept der verhandelten Preise zwischen pharmazeutischen Unternehmern und Krankenkassen. Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), die Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS) und die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologi- sche Onkologie (AGO) der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) hatten sich im Verfahren für einen Zusatznutzen von Alpelisib bei dieser kleinen und genau defi- nierten Gruppe von Patienten/-innen mit weit fortgeschrittenem Brustkrebs ausge- sprochen. Aber was ist schiefgelaufen? Eine ein- seitige Schuldzuweisung ist in der jetzigen Situation nicht angebracht. In diesem Ver- fahren kamen mehrere kritische Punkte zusammen: ▪ Defizite in der Bewertungsmethodik: Die Behandlung von Alpelisib führt zur signifikanten Verlängerung des pro- gressionsfreien Überlebens, nicht der Gesamtüberlebenszeit. Die Verlänge- rung der progressionsfreien Überle- benszeit wird vom G-BA nicht als patientenrelevanter Endpunkt bewer- tet, im Unterschied zur Einschätzung der EMA und der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften. Die Bildung von 5 unterschiedlichen Sub- gruppen bei einer an sich bereits klei- nen Patientenpopulation hat die Bewertung zusätzlich erschwert. ▪ Hohe Preisforderungen: Novartis war 2020 mit Jahreskosten für Alpelisib von über 70 000 Euro gestartet. Da Alpelisib bei vielen Patienten/-innen mit schwe- ren und behandlungsbedürftigen Nebenwirkungen belastet ist, entste- hen weitere Kosten durch die engma- schige Betreuung der behandelten Patienten/-innen. ▪ Mangelnde Flexibilität: Das AMNOG- Konzept funktioniert nur, wenn beide Partner in den Preisverhandlungen fle- xibel im Interesse der Patienten/-innen agieren. Das setzt auch aufseiten der Krankenkassen voraus, dass sie bereit sind, die zur Verfügung stehenden In- strumente einschließlich qualitäts- sichernder Maßnahmen zu nutzen. Alpelisib ist zusammen mit Regorafenib eines der wenigen onkologischen Arznei- mittel, die nach der Markteinführung auf- grund des AMNOG-Verfahrens vom Markt genommen wurden. Die aktuelle Lage ist für Patienten/-in- nen und für die behandelnden Ärzte und Ärztinnen sehr belastend. Hedy Kerek- Bodden, Bundesvorsitzende der Frauen- selbsthilfe Krebs, fordert: „Zugelassene Arz- neimittel müssen für die Patientinnen ohne weitere Hürden verfügbar sein. Sie dürfen nicht unter die Räder eines Streites zwischen Pharmaindustrie und Krankenkassen kom- men.“ Alpelisib ist weiterhin in der EU zugelas- sen, muss aber jetzt aus dem Ausland importiert werden. Das führt zu einem größeren logistischen Aufwand, stellt besondere Anforderungen an die Aufklä- rung der Patienten/-innen und kann die kontinuierliche Versorgungskette der Pa- tienten/-innen gefährden. Patienten/-in- nen werden durch solche nicht medi- zinisch begründeten Entscheidungen verunsichert. Die wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften haben den Prozess der frühen Nutzenbewertung seit seiner Ein- führung im Jahr 2011 mit ihrer Expertise begleitet. Eine wesentliche Motivation dabei ist, dass die unterschiedlichen Pro- Senologie 2021; 18: 107–108 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 107

Aktuell diskutiert Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie e. V. zu „COVID-19-Schutzimpfung bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung“ (vom 27. Januar 2021) Zusammenfassung Bereits in der ersten Welle von COVID-19 in China und anschließend weltweit erga- ben sich Hinweise auf eine besondere Gefährdung von Patienten* mit aktiver Krebserkrankung bei einer Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus. Aktuelle Daten bestätigen, dass COVID-19 bei diesen Patienten in allen Altersgruppen mit einer erhöhten Morbidität und vor allem einer signifikant erhöhten Mortalität assoziiert ist. Wir leiten daraus folgende Forderun- gen ab: ▪ rascher Zugang zur Schutzimpfung für – Patienten mit malignen hämatolo- gischen Erkrankungen, insbesonde- re akuten und chronischen Leukä- mien, malignen Lymphomen und Multiplem Myelom; – Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, deren Erkrankung nicht in Remission ist oder deren Remissionsdauer < 5 Jahre beträgt, sowie Patienten unter aktueller sys- temischer Therapie (ausgenommen Patienten mit ausschließlich anti- hormoneller Monotherapie). In der bisherigen Priorisierung für den Zugang zur COVID-19-Schutzimpfung werden Krebspatienten in ihrer Gesamt- heit erst in der dritten Stufe, d. h. mit „erhöhter“ Priorität berücksichtigt. Wir halten eine differenzierte Bewertung der Aktivität von Krebserkrankungen – auch in der praktischen Umsetzung – für sinn- voll und machbar. Mortalität von Krebspatienten im Vergleich zu Nichtkrebs- patienten SARS-CoV-2 gehört zu den respiratorischen Viren (Community acquired respiratory viruses = CARV), die obere und untere Atemwegsinfektionen auslösen können. Es wurde Ende 2019 in China als Auslöser der Infektionskrankheit COVID-19 identifiziert. Inzwischen sind weltweit über 100 000 000 Personen infiziert. Während die Infektion bei der großen Mehrzahl der SARS-CoV-2- positiven Personen a- oder oligosymptoma- tisch verläuft, kann COVID-19 bei 10–15 % der Infizierten ein komplexes, lebensbe- drohliches Krankheitsbild auslösen. Welt- weit sind inzwischen über 200 000 Patien- ten an COVID-19 verstorben [1]. Schon frühzeitig in der Pandemie wur- den Risikofaktoren für einen schweren Krankheitsverlauf beschrieben. Dazu gehören u. a. höheres Alter, männliches Geschlecht, reduzierter Allgemeinzustand und Komorbidität [1–4]. Eine der progno- serelevanten Komorbiditäten ist Krebs, insbesondere bei aktiver Erkrankung [5]. In zahlreichen internationalen Register- analysen wurde eine signifikant höhere Mortalität bei Krebspatienten im Vergleich zu Patienten ohne Krebserkrankungen be- schrieben, allerdings mit großen Schwan- kungsbreiten [6–15]. Inzwischen liegen Daten von Metaanalysen und vergleichen- de Daten vor, siehe ▶ Tab. 1. Auch für Deutschland zeigen die aktu- ellen Daten aus dem LEOSS-Register eine signifikant erhöhte Sterblichkeit sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Gruppe der intensivpflichtigen Patienten, siehe ▶ Abb. 1. Risikofaktor Alter Das Alter ist einer der dominierenden Risi- kofaktoren bei COVID-19, auch Krebs tritt häufiger bei älteren Menschen auf. Die Analysen der Register zeigen allerdings, dass eine aktive Krebserkrankung ein un- abhängiger Risikofaktor für eine gestei- gerte Mortalität ist. Exemplarisch sind die diesbezüglichen Daten aus Großbritannien in ▶ Abb. 2 zusammengefasst [12]. Die Analysen zeigen vor allem, dass sich der zusätzliche Risikofaktor Krebs insbe- sondere in den jüngeren Altersgruppen negativ auf die Prognose auswirkt. Die Hazard Ratio zulasten der Krebspatienten ist am höchsten in der Gruppe der Patien- ten unter 50 Jahren, in der die Nichtkrebs- patienten eine sehr gute Überlebenschan- ce bei einer COVID-19-Erkrankung haben. Risikofaktor aktive Krebserkrankung Bei der Bewertung des Risikofaktors Krebs muss zusätzlich zur Diagnose der Krebser- krankung auch deren Aktivität berücksich- tigt werden. Das ist nicht ganz einfach, weil viele Register initial nur den anamnes- tischen Faktor „Krebs“ erfasst hatten und eine umfassende und tiefe Dokumenta- tion vor allem in der Anfangsphase der Pandemie fehlte. Daher wurden auch in Deutschland Daten kommuniziert, die das Sterblichkeitsrisiko der Krebspatienten nicht vollständig abbildeten [20]. Entscheidend bei Krebspatienten sind der Status und die Aktivität der Erkran- kung. Eine aktuelle Analyse des CCC-19- Registers aus den USA mit Daten von fast 30 000 Patienten (▶ Tab. 1) bestätigt die ungünstige Prognose bei aktiver Krebser- krankung [17], siehe ▶ Abb. 3. Die Sterblichkeit ist mit 24,7 % am höchsten bei Patienten mit aktiver, pro- gredienter Krebserkrankung, während Pa- tienten in Remission „nur“ eine Sterblich- keitsrate von 11,6 % haben. Inzwischen liegen Berichte für viele ein- zelne Tumorentitäten vor [5, 6]. Dabei zeigt sich eine Tendenz, dass insbesondere Patienten mit hämatologischen und pul- monalen Neoplasien eine ungünstige Prognose aufweisen, dies konnte u. a. in Wörmann B. … Senologie 2021; 18: 109–113 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 109

1,00 0,75 0,50 0,25 0 1,00 0,75 0,50 0,25 t i e k h c i l i n e h c s r h a w s n e b e l r e b Ü t i e k h c i l i n e h c s r h a w s n e b e l r e b Ü ++ +++++++ ++ + ++++++ +++ ++ + ++ ++ + + + Alter < 50 + + ++ + + ++ + + + + + + ++++++++++++ ++++++++ ++++ ++++++ ++++ ++++++ + Alter 50–69 +++++ +++++++++ ++++ + ++ ++ ++ + + + + HR (bereinigt) 4,01, 95% Cl 2,96 – 5,42 30-Tage-Mortalität (16,8% vs. 4,6%) HR (bereinigt) 1,99, 95% Cl 1,82 – 2,18 30-Tage-Mortalität (33,4% vs. 18,6%) Alter 70–79 Alter 80+ ++ +++++ ++++ ++ ++ + +++++++++++ ++ + ++++++++++++++ + + ++ + + + + + +++++ + +++ ++ ++ + + +++ ++ + + + + ++ + +++++++++++++++++++++++++ + ++++ + + + + + + +++ + +++ + + HR (bereinigt) 1,30, 95% Cl 1,22 – 1,40 30-Tage-Mortalität (43,2% vs. 34,8%) HR (bereinigt) 1,18, 95% Cl 1,13 – 1,25 30-Tage-Mortalität (50,2% vs. 43,8%) + + Kein Krebs Krebs 0 0 30 60 Zeit (Tage) 0 30 60 Zeit (Tage) ▶ Abb. 2 Mortalität von Krebspatienten mit COVID-19 in Abhängigkeit vom Alter (nach [12]). ) % ( t ä t i l a t r o M - e g a T - 0 3 100 75 50 25 0 75,3% 24,7% Aktiv, progressiv Tod innerhalb 30 Tage nein ja 84,5% 88,4% 78,5% 15,5% 11,6% Aktiv, stabil/ ansprechend Re mission/ohne Anzeichen Krebs-Status 21,5% unbekannt Patientenanzahl mit verwertbaren Daten beträgt 2175 (99,5%). ▶ Abb. 3 Mortalität von Krebspatienten mit COVID-19 in Abhängigkeit von der Aktivität der Erkrankung (nach [17]). Krebserkrankung, auch im Vergleich mit anderen Risikogruppen in dieser Stufe der Priorisierung [24]. Die Grundlagen des Shared Decision Making zwischen Arzt und Patient bei der patientenindividuellen Entscheidungsfindung über die Durchfüh- rung einer Schutzimpfung werden durch diesen Vorschlag für eine hohe Priorität von Krebspatienten beim Zugang zur Schutzimpfung nicht beeinträchtigt [5, 25]. Bei Verfügbarkeit neuer antiviral wirk- samer Arzneimittel wird in absehbarer Zeit auch zu diskutieren sein, ob ein früher Einsatz von monoklonalen Antikörpern, Kinase-Inhibitoren und/oder Rekonvales- zentenplasma bei an COVID-19 erkrankten Patienten mit aktiver Krebserkrankung sinnvoll ist. Eine solche Therapie könnte auch die derzeit steigende Zahl von Krebs- patienten mit prolongierter Ausscheidung von SARS-CoV-2 (Shedding) nach einer COVID-19-Infektion senken [26, 27]. Wörmann B. … Senologie 2021; 18: 109–113 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 111

[22] Wood WA, Neuberg DS, Thompson JC et al. Outcomes of patients with hematologic ma- lignancies and COVID-19: a report from the ASH Research Collaborative Data Hub. Blood Adv 2020; 4 (23): 5966–5975. doi:10.1182/ bloodadvances.2020003170 [23] De Joode K, Dumoulin DW, Tol J et al. Dutch Oncology COVID-19 consortium: Outcome of COVID-19 in patients with cancer in a nation- wide cohort study. Eur J Cancer 2020; 141: 171–184. doi:10.1016/j.ejca.2020.09.027 [24] Bundesministerium für Gesundheit: Verord- nung zum Anspruch auf Schutzimpfung gegen das Coronavirus SARS-CoV-2(Coronavirus- Impfverordnung–CoronaImpfV). https://www. bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/ Dateien/3_Downloads/C/Coronavirus/Verord nungen/CoronaImpfV_-_De_Buette.pdf [25] Giesen N, von Lilienfeld-Toal M. for for the COVID-19 guideline panel of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the Ger- man Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO): 2021 Update of AGIHO guideline on evidence-based management of COVID-19 in cancer patients regarding diag- nostics, viral shedding, vaccination and the- rapy. Eur J Cancer, accepted for publication [26] Avanzato VA, Matson JM, Seifert SB et al. Case Study: Prolonged Infectious SARS-CoV-2 Shedding from an Asymptomatic Immuno- compromised Individual with Cancer. Cell 2020; 183: 1901–1912. doi:10.1016/j.cell. 2020.10.049 [27] Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie e. V. (DGHO). Pro- longierte Virusausscheidung (Shedding) von SARS-CoV-2. Im Internet (Stand 26.01.2021): https://www.dgho.de/publikationen/stellung nahmen/gute-aerztliche-praxis/coronavirus/ prolongierte-virusausscheidung-shedding- von-sars-cov-2_20201114.pdf/view Bibliografie Senologie 2021; 18: 109–113 DOI 10.1055/a-1392-4142 ISSN 1611-6453 © 2021. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany Wörmann B. … Senologie 2021; 18: 109–113 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 113

[5] Deutsche Krebsgesellschaft (DKG). Hrsg. Kennzahlauswertung 2020, Jahresbericht der zertifizierten Brustzentren, Auditjahr 2019/ Kennzahlen 2018. www.onkozert.de; Zugriff 20.09.2020 [6] Alonso-Coello P, Oxman M, Moberg J et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frame- works: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ 2016; 353: i2089 Bibliografie Senologie 2021; 18: 114–115 DOI 10.1055/a-1387-9847 ISSN 1611-6453 © 2021. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany www.thieme.de/gyn-community m o c . e b o d a . k c cccccccccccc o t s s – n nnnnnnn g gggggg g i s e D - l a r t c e p s © ©© Ihre Mediathek mit über 180 OP-Videos! Informieren. Fortbilden. Wissen. Entdecken Sie die Gyn-Community und lesen Sie tagesaktuelle News aus Wissenschaft und Forschung. Jetzt kostenlos Mitglied werden + n: 10 € Willkommens-Buchgutschein dazubekommen: www.thieme.de/gyn-community Auch über Ihren DocCheck-Login* engineennigin

▶ Tab. 1 Phase-III-Studien mit Immuntherapie beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom. Daten nach [3, 5, 6]. Studie IMPassion130 IMPassion131 KEYNOTE-355 KEYNOTE-119 Patientenzahl Therapielinie Immuntherapie Chemotherapie 902 1st Line Atezolizumab nab-Paclitaxel 651 1st Line Atezolizumab Paclitaxel medianes Follow-up ca. 18 Monate n. r. Minimum DFI PD‑L1 positiv PFS 12 Monate 12 Monate 40,9 % PD‑L1 ic+ 45 % 847 1st Line Pembrolizumab 600 2nd und 3rd Line Pembrolizumab nab-Paclitaxel; Paclitaxel; Carboplatin/Gemcitabin Capecitabin, Eribulin Vinorelbin, Gemcitabin ca. 26 Monate 6 Monate 39 % ≥ CPS 10 ca. 10 Monate n. a. ca. 31 % ≥ CPS 10 0,63 (0,50–0,80)* 0,82 (0,60–1,12)* HR 0,65 (0,49–0,86)* 1,14 (0,82–1,59) *CPS ≥ 10 PFS-Vorteil (median) 2,2 Monate n. a. 4,3 Monate 1 Monat (CPS ≥ 20; 18 %) OS 0,71 (0,54–0,94)* 1,12 (0,76–1,65)* OS-Vorteil (median) 7 Monate n. a. n. r. n. r. 0,78 (0,57–1,06) *CPS ≥ 10 2,4 Mon. (CPS ≥ 20;18 %) * PD‑L1 +-Kohorte; n. r. = nicht berichtet; n. a. = nicht zutreffend; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überleben; CPS: kombinierter positiver Score. keitsverbesserung durch die Immunthera- pie. Die weitere Nachbeobachtung der Studie muss zeigen, ob sich der PFS-Vorteil auch in einen OS-Vorteil umsetzen wird. In späteren Therapielinien zeigte sich in der KEYNOTE-119-Studie für Pembroli- zumab als Monotherapie in der 2. und 3. Therapielinie keine Verbesserung des Gesamtüberlebens vs. Monochemothera- pie bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC. In der ITT-Population zeigte sich kein OS-Unterschied zwischen den beiden Studienarmen (HR 0,97; 95 %-KI 0,82– 1,15). In den PD-L1 +-Populationen (kom- binierter positiver Score [CPS] ≥ 1, ≥ 10, ≥ 20) lag ein Trend für eine bessere Wirk- samkeit von Pembrolizumab vs. Chemo- therapie mit zunehmendem CPS-Score vor. In der explorativen Analyse bei CPS ≥ 20 betrug der Vorteil im medianen OS für Pembrolizumab vs. Chemotherapie 14,9 vs. 12,5 Monate (HR 0,58; 95 %-KI 0,38–0,88) gegenüber der Chemothera- pie [7]. Insgesamt stützen die Daten beim me- tastasierten TNBC den Einsatz der Immun- therapie gemeinsam mit Chemotherapie in der Erstlinie und nur bei positivem PD- L1-Status. Die Ergebnisse der bisher vorge- stellten internationalen Phase-III-Studien sind in ▶ Tab. 1 zusammengefasst. Zuge- lassen ist momentan Atezolizumab mit nab-Paclitaxel bei PD-L1ic-positiven Tumo- ren. Die Zulassung für Pembrolizumab ba- sierend auf der KEYNOTE-355-Studie für Tumoren mit CPS ≥ 10 ist in den USA be- reits erteilt. Alle bisher verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass der frühe Einsatz von Immuntherapie beim metastasierten TNBC vorteilhaft ist, da die Wirksamkeit mit zunehmender Therapielinie abzuneh- men scheint. Die Daten aus KEYNOTE-119 können helfen, bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Zulassung von Atezolizu- mab bereits unter Erstlinientherapie bei TNBC waren und einen hoch immunoge- nen Tumor haben, eine Immuntherapie im begründeten Off-Label-Use einzusetzen. Wirksamkeit beim frühen Mammakarzinom Die KEYNOTE-522-Studie zeigte als erste Phase-III-Studie eine signifikante Verbesse- rung der pCR-Rate (pCR: pathologic Com- plete Response) beim frühen TNBC durch die Hinzunahme eines Checkpoint-Inhibi- tors zur neoadjuvanten Chemotherapie. Pembrolizumab führte gemeinsam mit einer Chemotherapie von 12 Wochen Pa- clitaxel + Carboplatin gefolgt von 4 × AC oder EC zu einer absoluten Verbesserung der pCR-Rate von 13,6 % gegenüber der Chemotherapie allein (64,8 vs. 51,2 %). Bei CPS-Score ≥ 1 zeigt sich ebenso eine Verbesserung der pCR-Rate (14,2 %) wie auch bei PD-L1-negativen Tumoren (18,3 %), wobei die pCR-Raten bei den PD- L1-negativen Tumoren insgesamt niedri- ger sind als bei den PD-L1-positiven Tumo- ren [8]. Postoperativ wurde die Immun- therapie placebokontrolliert für 9 Zyklen weitergeführt. Nach einem medianen Follow-up zeigte sich ein Unterschied im ereignisfreien Überleben (EFS) von 6 % nach 18 Monaten zugunsten des Pembro- lizumab-Arms. Diese sehr frühe Auswer- tung eines Teilkollektivs der Studie muss durch eine längere Nachbeobachtungszeit noch bestätigt werden. Basierend auf die- sen Daten wurde die Zulassung bei der Food and Drug Administration (FDA) ein- gereicht. Die IMPassion031-Studie bildete eben- falls eine signifikante Steigerung der pCR- Rate beim frühen TNBC ab – durch die Hinzunahme von Atezolizumab zu einer neoadjuvanten Chemotherapie mit nab- Paclitaxel gefolgt von 4 × AC q2w. Der ab- solute Unterschied beträgt 16,5 % (57,6 vs. 41,1 %; p = 0,0044). Auch in dieser Stu- die ist die Verbesserung der pCR-Rate un- abhängig vom PD-L1-Status (PD-L1ic). Bei PD-L1ic-positiven Tumoren betrug der Zu- gewinn an pCR durch Atezolizumab 19,5 % (68,8 vs. 49,3 %), bei PD-L1ic-negativen Tumoren 13,3 % (47,7 vs. 34,4 %) [9]. Post- operativ wurde Atezolizumab bei den Patientinnen im Atezolizumab-Arm noch für 11 Zyklen weitergegeben, in beiden Armen konnte zudem bei non-pCR eine Würstlein R et al. … Senologie 2021; 18: 116–120 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 117

es Patientinnen mit sehr chemosensitiven Tumoren, die bereits nach einer kurzen Chemotherapie eine pCR und damit auch eine gute Prognose erreichen [12]. Bei Pa- tientinnen mit lokal weit fortgeschrittener Erkrankung oder einem schlechten An- sprechen auf die bisherige Standardche- motherapie kann ggf. heute schon unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung ba- sierend auf den bisher vorliegenden Daten ein Off-Label-Einsatz der Immuntherapie diskutiert werden. Ob Immuntherapie auch bei luminalen Hochrisikokarzinomen wirksam ist und pCR-Raten bzw. Heilungschancen der Pa- tientinnen verbessert, prüfen derzeit im neoadjuvanten Setting u. a. die auch in Deutschland laufenden Studien KEYNOTE- 756 mit Pembrolizumab und CheckMate- 7FL mit Nivolumab. Aufgrund der möglichen, wenn auch seltenen Langzeittoxizitäten und der bis- her vorliegenden diskrepanten Studiener- gebnisse sollte die Immuntherapie beim frühen Mammakarzinom bis zur Zulassung nur in Studien bzw. in begründeten Einzel- fällen auf der Basis der bisher vorliegenden Evidenz und von einem erfahrenen Team eingesetzt werden. Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen der Immuntherapie sind vielfältig und unterscheiden sich beim Mammakarzinom nicht von den bei anderen Entitäten beobachteten Neben- wirkungen. In den neoadjuvanten Studien beim frü- hen TNBC waren die meisten Grad-3–4-Ne- benwirkungen chemotherapieassoziiert, die Dosisintensität der Chemotherapie wur- de durch die zusätzliche Immuntherapie nicht beeinträchtigt. Die häufigsten im- muntherapieassoziierten Nebenwirkungen waren von niedrigem Schweregrad und be- trafen Veränderungen der Schilddrüsen- funktion; höhergradige Nebenwirkungen waren sowohl bei Atezolizumab als auch bei Pembrolizumab sehr selten. Da diese ggf. zu Langzeittoxizitäten mit z. B. lebens- langer Hormonsubstitution führen können, ist die sorgfältige Aufklärung der Patienten insbesondere auch im kurativen Setting es- senziell. Da die Immuntherapie seit der Zulas- sung beim metastasierten Mammakarzi- nom erstmals als neuer Therapiestandard beim Mammakarzinom eingesetzt wird, ist die Schulung von Behandlungsteams, die bisher keine Immuntherapie einge- setzt haben, wichtig. Mit der Immunthera- pie assoziierte Nebenwirkungen können sehr vielfältig sein und viele Organsysteme betreffen. Wichtige Informationen finden sich in den jeweiligen aktuellen Fachinfor- mationen. In den AGO-Leitlinien [13] im Kapitel Supportive Therapie und in der da- zugehörigen AGO-App finden sich detail- lierte Handlungsanweisungen. Weitere Informationen zum Nebenwirkungsmana- gement finden sich in den Fachinforma- tionen, unter www.onkopedia.com oder www.onkowissen.de. Die wichtigsten Grundsätze sind das frühe Erkennen einer möglicherweise immunvermittelten Toxi- zität und der frühzeitige Einsatz von Corti- son, wenn Art und Schweregrad der Ne- benwirkungen dies erfordern. FAZIT Die Immuntherapie ist beim Mamma- karzinom als Therapieoption ange- kommen. Atezolizumab ist zugelasse- ner Standard beim metastasierten TNBC; beim frühen TNBC waren die neoadjuvanten Zulassungsstudien für Atezolizumab und Pembrolizumab positiv. Für den klinischen Alltag blei- ben offene Fragen nach optimalen Chemotherapiepartnern, Therapie- dauer, prädiktiven Biomarkern oder Wirksamkeit bei anderen Subtypen. Proaktives Nebenwirkungsmanage- ment und Schulung des Behand- lungsteams sind Voraussetzung für die erfolgreiche Etablierung der Im- muntherapie beim Mammakarzinom. Interessenkonflikt RW: Served as advisor, consultant, speaker and travel grant: Agendia, Amgen, Aristo, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Carl Zeiss, Celgene, Clinsol, Daiichi-Sankyo, Eisai, Genomic Health, Glaxo Smith Kline, Hexal, Lilly, Medstrom Medical, MSD, Mundiphar- ma, Nanostring, Novartis, Odonate, Onko- wissen, Paxman, Palleos, Pfizer, Pierre Fabre, Puma Biotechnology, Riemser, Roche, Sandoz/Hexal, Seattle Genetics, Tesaro Bio, Teva, Viatris. NH: Amgen, Astra Zeneca, BMS, Celgene, Daiichi-Sankyo, Genomic Health, Lilly, MSD, Novartis, Odonate, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz/Hexal, Seattle Genetics. Autorinnen/Autoren Rachel Würstlein, Nadia Harbeck Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe am Klinikum der Ludwig- Maximilians-Universität München Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Nadia Harbeck Brustzentrum Frauenklinik LMU Klinikum Marchioninistraße 15 81377 München Deutschland nadia.harbeck@med.uni-muenchen.de Literatur [1] Marra A, Trapani D, Viale G et al. Practical classification of triple-negative breast cancer: intratumoral heterogeneity, mechanisms of drug resistance, and novel therapies. NPJ Breast Cancer 2020; 6: 54 [2] Schmid P, Adams S, Rugo HS et al. IMpas- sion130 Trial Investigators. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2108– 2121 [3] Schmid P, Rugo HS, Adams S et al. IMpas- sion130 Investigators. Atezolizumab plus nab- paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; 21: 44–59 [4] Rugo HS, Loi S, Adams S et al. Performance of PD-L1 immunohistochemistry (IHC) assays in unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Post- hoc analysis of IMpassion130. Ann Oncol 2019; 30 (Suppl. 5): v851–v934 [5] Miles DW, Gligorov J, André F et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind placebo-controlled randomised phase III trial of first-line paclitaxel (PAC) ± atezolizumab (atezo) for unresectable locally advanced/me- tastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Ann Oncol 2020; 31 (Suppl. 4): S1142–S1215 [6] Cortes J, Cescon DW, Rugo HS et al. KEYNOTE- 355 Investigators. Pembrolizumab plus chemo- therapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoper- able or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-con- Würstlein R et al. … Senologie 2021; 18: 116–120 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 119

Aktuell diskutiert Empfehlungen der Österreichischen Gesellschaft für Senologie zur Diagnostik und Therapie des duktalen Karzinoms in situ (= DCIS) Bildgebende Diagnostik 1. Bestimmung der Ausdehnung der Läsion durch digitale Mammografieverfahren 2. Ultraschall nur bei assoziierter Herd- läsion und/oder Architekturstörung 3. Präoperative MRT: a) bei bioptisch veri- fiziertem DCIS G2, 3 bei dichter Brust (ACR 3 und 4) ▪ bei Verdacht auf Multizentrizität und Multifokalität [1]. 4. Clipmarkierung nach jeder Biopsie obli- gat! Vakuumbiopsie oder Corebiopsie (nur bei soliden Läsionen) [2, 3] 5. Präoperative, bildgesteuerte Haken- markierung. Bei großen Läsionen (≥ 4 cm) und quardrantenüberragen- den Läsionen Markierung der Tumor- ränder mit Haken an bis zu 3 Stellen empfohlen. Bildgebende Dokumenta- tion der Lage der Haken 6. Präparatradiografie zum Nachweis der kompletten Exzision von Mikroverkal- kungen [4] – unmittelbare Nachexzisi- on bei sehr knappem oder involviertem Schnittrand eventuell in Zusammen- schau mit einem möglichen Gefrier- schnitt vom verdächtigen Schnittrand 7. Postoperative Kontrollmammografie bei Schnittrand ≤ 2 mm und ausge- dehntem Mikrokalk – Verdacht auf Residualkalk (4 bis 6 Wochen postope- rativ, Kompression der Brust bereits möglich) [5, 6]. Postoperative MRT bei Schnittrand ≤ 2 mm und ausgedehntem non-mass enhancement im Rahmen eines prä- operativen MRT (Verdacht auf Resi- dualläsion) 8. Jährliche Kontrollmammografie zum Ausschluss von Rezidiven und kontrala- teralem Karzinom. Pathologisch-histologische Aufarbeitung [7, 8] 1. Charakterisierung von Grading, Ausdeh- nung des Tumors, Beschreibung von Komedonekrosen, Tumorarchitektur 2. Beurteilung der chirurgischen Ränder (Schnittrandweite in mm) 3. Qualitätsgesicherte Bestimmung des Hormonrezeptorstatus (Teilnahme an Ringversuchen) 4. Ausschluss von Invasion Chirurgische Therapie 1. Feststellung der Möglichkeit einer brusterhaltenden Therapie: Tumor- Brustgrößen-Relation und daraus resultierende Kosmetik (gilt auch für multifokales DCIS), Möglichkeit der Nachbestrahlung, Patientinnenpräfe- renz 2. Segmentale Exstirpation nach präope- rativer Markierung [9] 3. Fadenorientierung des Präparats in 3 Richtungen (andernfalls anatomiege- rechtes Aufziehen auf entsprechende Unterlage) 4. Freier Schnittrand a) ideal = 2 mm [10], ergibt beste Relation zwischen Lokalrezidivrisiko und Kosmetik b) bei geringerer Schnittrandweite kei- ne absolute Indikation zur Nachexzi- sion, wenn Nachbestrahlung erfolgt c) immer Berücksichtigung der indivi- duellen Patientinnensituation (Komorbidität, Lebenserwartung, Patientinnenpräferenz) – Case-by- Case-Entscheidung d) im Grenzbereich zu Haut und Faszie no tumor on ink in jedem Fall aus- reichend [4] 5. Einfache Mastektomie: ± Sofortrekon- struktion (Alternative: Nipple-sparing- Mastektomie – je nach Tumorsitz, bei mamillennaher Läsion Gefrierschnitt der Mamillenbasis) [11] Indikation: bei ungünstiger Tumor- Brustgrößen-Relation (Kosmetik!) keine R0-Resektion nach Reexzision(en) Patientinnenwunsch 6. Sentinellymphknotenbiopsie [12]: Bei bioptisch nachgewiesener Mikroin- vasion Bei geplanter Mastektomie oder Qua- drantenresektion des oberen, äußeren Quadranten Bei tastbarem Herd Bei positivem Sentinellymphknoten: Vorgehen in der Axilla wie bei invasi- vem Karzinom 7. Vorgehen bei Lokalrezidiv (in 50 % nicht invasiv) Sekundäre Tumorektomie und Ganz- brustbestrahlung, falls keine primäre Radiotherapie erfolgt ist Sekundäre Tumorektomie und Brachy- therapie (Teilbrustbestrahlung) nach primärer Tumorektomie und Ganz- brustbestrahlung kein ausgesproche- ner Standard, aber gute Option [13, 14] Mastektomie: wenn keine nochmalige Radiotherapie möglich ist oder bei Patientinnenwunsch Bei invasivem Rezidiv (in 50 %) zusätz- lich Vorgehen in der Axilla wie bei inva- sivem Karzinom Strahlentherapie 1. Die postoperative Ganzbrustbestrah- lung ist der derzeitige Standard nach brusterhaltender Operation, die zu einer ca. 50 %igen Reduktion der Lokal- rezidivrate führt, ohne einen Überle- bensvorteil auszuweisen [15]. Dieser Effekt zeigt sich auch für Patientinnen mit niedrigem Risikoprofil [16, 17]. Der absolute Benefit ist jedoch in diesem Stierer M et al. … Senologie 2021; 18: 121–123 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 121

[22] Vale LF, Agarwal S, Bickel KF et al. Hypo- fractionated whole breast radiotherapy in breast conservation for early-stage breast cancer: a systematic review and meta-analy- sis of randomized trials. Breast Cancer Res Treat 2017; 162 (3): 409–417 [23] Cante D, Franco P, Sciacero P et al. Hypo- fractionation and concomitant boost to deli- ver adjuvant whole-breast radiation in ductal carcinoma in situ (DCIS): a subgroup analysis of a prospective case series. Med Oncol 2014; 31: 838 [24] Nilsson C, Valachis A. The role of boost and hypofractionation as adjuvant radiotherapy in patients with DCIS: a meta-analysis of observational studies. Radiother Oncol 2015; 114: 50–55 [25] Staley H, Mc Callum I, Bruce J. Postoperative Bibliografie Senologie 2021; 18: 121–123 DOI 10.1055/a-1327-6432 ISSN 1611-6453 © 2021. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany tamoxifen for ductal carcinoma in situ: A systematic review and metaanalysis. The Breast 2014; 23 (5): 546–551 [26] Forbes JF, Sestak I, Howell A et al. Anastro- zole versus Tamoxifen for the prevention of loco-regional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally exci- sed Ductal Carcinoma in Situ (IBIS-II DCIS): A double blind randomized controlled trial. Lancet 2016; 387: 866–873 [27] DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A et al. Randomized Placebo Controlled Trial of Low-Dose Tamoxifen to Prevent Local and Contralateral Recurrence in Breast Intraepi- thelial Neoplasia. J Clin Oncol 2019; 37 (19): 1629–1637 Stierer M et al. … Senologie 2021; 18: 121–123 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 123

Autorinnen/Autoren Korrespondenzadresse Bibliografie Beat Thürlimann1, Michael Knauer2 1 Brustzentrum St. Gallen 2 Brustzentrum Ostschweiz PD Dr. med. Michael Knauer Brustzentrum Ostschweiz Schuppisstrasse 10 9016 St. Gallen Schweiz michael.knauer@bz-ost.ch Senologie 2021; 18: 124–125 10.1055/a-1459-1854 DOI ISSN 1611-6453 © 2021. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany Begutachtung leicht gemacht Zivil-, Sozial- und Strafrecht Hoher Praxisbezug: viele Gutachtenbeispiele mit Kommentierung Anschaulich: komplexe Themen leicht verständlich Das Begleitbuch zum Kurs: nach dem Curriculum der BÄK „Grundlagen der medizinischen Begutachtung“. Grundlagen der ärztlichen Begutachtung Becher/Ludolph ISBN 978 3 13 145792 9 107,99 € [D] Buch plus Online-Version in der eRef Thürlimann B et al. … Senologie 2021; 18: 124–125 | © 2021. Thieme. All rights reserved. 125

▶ Abb. 1 58-jährige Patientin mit Z. n. NAST und BET wegen invasiv duktalem Ma-Ca ypT1c (10 mm) ypN0 (0/2 sn) cM0 R0; G3, L0 V0, TNBC, Ki-67 40 %; Z. n. Radiatio a nach 4,5 Jahren Hautrezidiv („In-Brust-Rezidiv“), Bildgebend kein IBR, cN0 cM0; b–c Nach Re-BET. ▶ Abb. 2 70-jährige Patientin mit Z. n. BET wegen invasiv duktalem Ma-Ca rechts pT2 (30 mm) pN0 (0/2 sn) cM0; G2, L0 V0, ER-ICA 12/12, PgR-ICA 10/12, Ki-67 20 %; Z. n. Radiatio a 2 Jahre später Hautmetastase „In-Brust-Rezidiv“ cN0 cM0, gestrichelte Linie alte Narbe, durchgezogene Linie Hautrezidiv; b–c Nach Re-BET, (besser Hautmetastasenexzision). ▶ Abb. 3 45-jährige Patientin mit a Z. n. SSM mit Lado-flap und Prothesenrekonstruktion wegen invasiv duktalem Ma-Ca rechts pT1c(m: 20, 13, 6 mm) pN0 (0/1 sn) cM0; G1, L0 V0, ER-ICA 10/12, PgR-ICA 10/12, HER2 negativ, Ki-67 20 %; 4 Jahre Tamoxifen b nach 6 Jahren kontralaterales multifokales DCIS, Mastektomie; c nach 6,5 Jahren lymphangische Karzinose rechts (Rötung Pfeil), d nach Salvagemastektomie rechts. ▪ in der ipsilateralen Brust (in Brust Rezidiv, IBR), ▪ der Haut bzw. Unterhautweichteile der ipsilateralen Thorax- wand (Thoraxwandrezidiv Chest wall recurrence; CWR) oder ▪ den ipsilateralen Lymphknoten der Axilla und um die Clavicula herum bezeichnet (regionäres Rezidiv). Dennoch lassen sich nicht alle Rezidive, z. B. in der Haut der Brust nach BET oder nach Brustrekonstruktion, eindeutig einer dieser Gruppierungen zuordnen (▶ Abb. 1–4). halb ist ein essenzieller Bestandteil der Nachsorge die Früherken- nung von lokoregionären Rezidiven durch klinische Untersuchung, Mammografie, Mammasonografie und ggf. Mamma-MR. Die Diagnostik (Mammografie, Sonografie ggf. MRT), histolo- gische Sicherung durch Stanzbiopsie mit erneuten Rezeptorbe- stimmungen (ER, PgR, HER2) bei einem IBR erfolgen analog zur Primärsituation [3]. Der Stellenwert des Gradings bzw. einer Ki-67 Bestimmung am Rezidiv ist unklar, kann aber indirekt auf die Aggressivität des Rezidivs schließen lassen. Die frühe Erkennung eines lokoregionären Rezidivs gilt als we- sentliche Voraussetzung für einen kurativen Therapieansatz. Des- Bei einem lokoregionären Rezidiv sollte auf jeden Fall ein prä- operatives Staging zum Ausschluss von Fernmetastasen erfolgen. Gerber B et al. Therapie des ipsilateralen… Senologie 2021; 18: 126–135 | © 2021. The Author(s). 127

ben [8]. Entscheidend war die Dauer des follow-up‘s, da auch noch nach vielen Jahren IBR und vor allem CBC auftreten können. Nach einer „Stadiengerechten“ adjuvanten Therapie eines frühen Mammakarzinoms (pT1–2 N0 M0) betrug die jährliche Inzidenz für IBR 0,6 % (range 0,4–1,1) und für CBC 0,5 % (range 0,2–0,7). Aber auch in dieser Metaanalyse waren die Tumorbiologie und die tatsächlich durchgeführte adjuvante Therapie nicht bei allen Patientinnen bekannt. Andere Untersuchungen konnten bei Pa- tientinnen mit einem IBR in 5 % der Fälle simultane CBC finden [9]. Risikofaktoren für ein lokoregionäres Rezidiv Das Auftreten eines lokoregionären Rezidivs hängt – unabhängig von der Lokalisation – maßgeblich von der Tumorbiologie ab. So weisen triple negative Karzinome ein um das 6–8-fach höhere Lokalrezidivrisiko gegenüber luminal-A-like Mammakarzinomen auf [10, 11]. Die Tumorbiologie des Rezidivs selbst ist für die wei- tere Prognose nach dem lokoregionären Rezidiv bestimmend [12, 13]. Insofern sollte auch die Tumorbiologie mit in die Beratung zu einer möglichen Re-BET eingehen. Risikofaktoren für ein lokoregionäres Rezidiv sind [10, 11, 14– 16]: ▪ Tumorbiologie, ▪ Tumorgröße ▪ Nodalstatus, ▪ junges Alter, ▪ R1/2-Resektion, ▪ In-situ-Komponenten und ▪ inadäquate adjuvante Therapie. In einer EBCTCG-Metaanalyse zum Vergleich von adjuvanter ver- sus neoadjuvanter Systemtherapie mit 10 Studien aus den Jahre 1983–2002 wurde für neoadjuvant gegenüber adjuvant behan- delten Patientinnen eine signifikant erhöhte Lokalrezidivrate (RR 1,37, 95 %CI 1,17–1,61; p = 0,0001) gefunden, die aber keine Auswirkungen auf das fernmetastasenfreie Überleben und Ge- samtüberleben hatte [17]. Eine aktuelle GBG-Metaanalyse mit über 10 000 neoadjuvant behandelten Patientinnen zeigte für Patientinnen mit einer pathologischen Komplettremission (pCR) gegenüber Frauen ohne pCR ein signifikant geringeres Lokalrezi- divrisiko (RR 0,50, 95 %CI 0,39–0,62; p = 0,001), welches unab- hängig von der Art der Operation war [18]. Risikofaktoren nach einem lokoregionären Rezidiv Für das weitere krankheitsfreie Überleben und auch Gesamtüber- leben nach einem lokoregionärem Rezidiv waren neben den be- reits genannten Risikofaktoren für das Auftreten eines Rezidivs vor allem das zeitliche Intervall von der Erstoperation und die Lo- kalisation entscheidend [19]. Weitere wesentliche, Faktoren stel- len die adäquate Radiotherapie und Systemtherapie nach Re-BET eines IBR dar. ▶ Tab. 2 Kriterien für die Differenzierung von IBR und Zweitkarzinom nach BET. In-Brust-Rezidiv: ▪ 80–90 % aller in-Brust-Rezidive ▪ Nahe der Erstlokalisation ▪ Tumorbiologie ähnlich ▪ Inadäquate adjuvante Therapie ▪ Frühzeitiges Auftreten ▪ Therapie wie bei Rezidiv Ipsilaterales Zweitkarzinom: ▪ 10–20 % aller „Rezidive“ ▪ Entfernt von der Erstlokalisation ▪ Tumorbiologie unterschiedlich ▪ Adäquate adjuvante Therapie ▪ Langes zeitliches Intervall ▪ Therapie wie bei Neuerkrankung ▶ Abb. 5 a–c 79-jährige Patn mit Z. n. BET li. (inv. solid-duktales Ma-Ca li kraniolateral pT2(23 mm) pN0(sn0/2; n 0/6) cM0 V0 L0 R0 G2, ER IRS 12, PR IRS 12 HER2 negativ Ki-67 18 %. Im Rahmen der Nachsorge 18 Monate später: Lokalrezidiv links rcT1b (8 mm) mit gleicher Tumorbiologie wie Primärkarzinom. Gerber B et al. Therapie des ipsilateralen… Senologie 2021; 18: 126–135 | © 2021. The Author(s). 129

▶ Abb. 8 48-jährige Patientin mit invasivem IBR nach Ma-Ca rechts und BET (Cave: Schnittführung!) ex domo. Ablehnung von Bestrahlung und Systemtherapie. Nach 22 Monaten invasives IBR an gleicher Lokalisation und Re-BET. a Patientinnenfotos, b Mammografiebefunde, c Präparatera- diografie Re-BET. ▶ Abb. 9 49-jährige Patientin mit invasivem IBR nach Ma-Ca rechts (BET vor 50 Monaten) und Re-BET. Bei Wunsch nach einer Re-BET sollt die Patientin darauf hingewie- sen werden, dass das Risiko einer Zweit-Operation infolge R1/2- Resektion gegenüber einer Salvagemastektomie erhöht ist (▶ Abb. 7). Eine ausführliche Beratung hinsichtlich eines erneuten IBR nach Re-BET ist daher obligat. Prinzipiell ist aber auch im Rahmen einer Re-BET eine Nachresektion möglich. Unter dem Aspekt einer möglichen Nachresektion ist zu beachten, dass es sich häufig um ▶ Abb. 10 a–d 48-jährige Patientin mit invasivem in-Brust-Rezidiv (dicht unter der Haut liegend) nach BET links oben außen vor 4 Jah- ren. Wunsch nach Brusterhaltung. Bei Makromastie beidseits tu- morlageradaptierte Reduktionsplastik links und Angleichung rechts (Kostenübernahme durch Krankenkasse lag vor). Gerber B et al. Therapie des ipsilateralen… Senologie 2021; 18: 126–135 | © 2021. The Author(s). 131

▶ Abb. 12 52-jährige Patientin a 4 Jahre nach NAST (pCR) und BET links oben außen wegen TNBC, jetzt mit ipsilateralem Zweitkarzinom pT2 (23 mm, 60 mm is) cN0M0 G1, L0 V0, ER-ICA 8/12, PgR-ICA 8/12, HER2 negativ, Ki-67 20 % oben innen b und c nach SSM und TRAM-Rekonstruktion. sollte (▶ Abb. 8, 9). Im Falle von „großen“ Brustvolumina können tumorlageradaptierte Reduktionsplastiken in Betracht gezogen werden (▶ Abb. 10). Dabei muss beachtet werden, dass die Pa- tientinnen vorbestrahlt und damit die Wundheilung bzw. kosme- tischen Ergebnisse schlechter sind als nach primärer OP. Vor an- gleichender Operation der kontralateralen Seite sollte die Zusage zur Kostenübernahme durch die Krankenkasse eingeholt werden. Im Einzelfall – wiederum unter Beachtung der Vortherapien, Tu- morbiologie und Wunsch der Patientin – kann auch eine Nipple- sparing Mastektomie bzw. Skin-sparing Mastektomie mit Prothe- senrekonstruktion erfolgen. Insbesondere bei schlanken Patientin- nen und vorausgegangener Bestrahlung sind die kosmetischen Ergebnisse eher unbefriedigend. (▶ Abb. 11). Eine autologe Re- konstruktion bei einem IBR ist prinzipiell möglich, allerdings sollten im Vorfeld Aufwand und Nutzen, Folgetherapien und die Prognose durch das Rezidiv abgewogen werden (▶ Abb. 12). Zu einer zweiten Re-BET liegen praktisch keinerlei Daten vor, diese kann aber nach eigener Erfahrung im Einzelfall und Konsens mit der Patientin erfolgen. Mit der operativen Therapie des IBR an der Brust stellt sich die Frage zum Vorgehen in der Axilla. Eine Axillaintervention (ALND oder SLNE) ist bei klinisch (palpatorisch und sonografisch) unauf- fälligen Lymphknoten nicht indiziert. Nur wenn bisher keine SLNE erfolgt war – z. B. invasives IBR nach vorausgegangenem DCIS – kann in einer cN0 cM0 Situation eine SLNE erfolgen. Die falsch negative Rate einer SLNE bei einem IBR soll auch bei einer Re- SLNE unter 10 % liegen [25]. Der klinische Nutzen für die weitere Therapieplanung und das klinische Outcome der Patientin ist nicht belegt [26]. Klinisch suspekte oder positive Lymphknoten sollten dagegen im Sinne einer Debulking-OP entfernt werden. Eine spezielle Situation stellen autolog oder heterolog rekon- struierte Brüste dar. In diesen Fällen ist meistens eine „Mastekto- mie“ vorausgegangen. Hier handelt es ich im Grunde genommen um die gleiche Situation, wie bei einer Patientin nach Mastekto- mie, d. h. es ist eine sichere Resektion im Gesunden vorzuneh- men. Dies bedeutet in der Regel die Salvage-Mastektomie unter Mitnahme des autologen Gewebes bzw. des Implantates (▶ Abb. 3), im Einzelfall kann die R0 Resektion mit Erhaltung der rekonstruierten Brust erfolgen Zu den Möglichkeiten einer „präoperativen“ Systemtherapie (Chemo-, Hormon-, anti-HER2-Therapie etc.) eines operablen IBR – in Analogie zu einer neoadjuvanten Systemtherapie – gibt es keine Daten. Es besteht in allen Leitlinien Konsens, dass nach einer R0 Resektion eines IBR eine adäquate Systemtherapie erfolgen sollte [22, 27]. Eine Re-BET bei einem Strahlentherapie-induziertem Sarkom der Brust nach BET muss unter onkologischen Aspekten unbe- dingt vermieden werden [28, 29]. Outcome nach Re-BET eines IBR Alle Leitlinien bestätigen, dass nach einer Re-BET das lokale Rezi- divrisiko erhöht ist, das Gesamtüberleben aber nicht verschlech- tert wird [30]. Das kosmetische Ergebnis (Einziehungen, Dellen, Asymmetrie etc.) ist nach Re-BET und Bestrahlung meist ungünst- iger als nach Primäroperation (▶ Abb. 11b). Dagegen sind Kom- plikationen nach einer Re-BET mit 19,2 % gegenüber Mastektomie ohne oder mit Rekonstruktion (34,3 % bzw. 30,8 %) eher geringer [30]. In einer US-amerikanischen Beobachtungsstudie wurden 166 ipsilaterale IBR unter 2038 Patienten nach brusterhaltender Therapie analysiert [31]. In 116 der 166 Patienten erfolgte eine Salvage-Mastektomie, während bei 50 Patientinnen eine Re-BET erfolgte. Das 10-Jahre-Gesamtüberleben war mit 64,5 % (Mastek- tomie) versus 58 % (Re-BET) statistisch nicht signifikant verschie- Gerber B et al. Therapie des ipsilateralen… Senologie 2021; 18: 126–135 | © 2021. The Author(s). 133

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ses dient der Weitergabe der Informationen an die geneti- schen Berater der in den Zentren betreuten Familien im Falle einer aufgrund neuer Erkenntnisse aktualisierten Bewertung bereits klassifizierter Varianten. Die mit international etablier- ten Bewertungsverfahren (IARC, ACMG, ENIGMA) harmoni- sierten Bewertungsalgorithmen der VUS Task Force werden in diesem Artikel anhand der zugrunde liegenden Entschei- dungskriterien präsentiert, die mittels eines priorisierenden Fließschemas zum Klassifizierungsergebnis führen. Weiterhin werden genspezifische Regelungen und Besonderheiten, die für einzelne mit Brust- und/oder Eierstockkrebs assoziierte Risikogene zu berücksichtigen sind, in einzelnen Unterkapi- teln dargelegt. Um dem Umfang und der Dynamik des aktuel- len Wissens zur Variantenbewertung gerecht zu werden, sind neben umfangreichen Literaturverweisen insbesondere auch die URLs von relevanten Datenbanken angegeben. In Zukunft sollen die an neue Erkenntnisse angepassten Kriterien auf der Webseite des GC-HBOC (https://www.konsortium-familiae rer-brustkrebs.de/) veröffentlicht werden und als Grundlage für die automatisierte Bewertung von Varianten dienen. Dies ist Bestandteil des durch die Deutsche Krebshilfe geförderten Forschungsvorhabens HerediVar. Des Weiteren werden die so vom Expertengremium bewerten Varianten zukünftig in der ClinVar-Datenbank hinterlegt, um sie international zugänglich zu machen. ABSTR AC T More than ten years ago, the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer (GC-HBOC) set up a panel of experts (VUS Task Force) which was tasked with reviewing the classifica- tions of genetic variants reported by individual centres of the GC-HBOC to the central database at Leipzig and reclassifying them, where necessary, based on the most recent data. When it evaluates variants, the VUS Task Force must arrive at a consen- sus. The resulting classifications are recorded in a central data- base (HerediCare) where they serve as a basis for ensuring the consistent evaluation of previously known and newly identified variants in the different centres of the GC‑HBOC. The standard- ised VUS evaluation by the VUS Task Force is a key element of the recall system which has also been set up by the GC-HBOC. The system will be used to pass on the information to the genet- iccounselors of the families monitored and managed by GC-HBOCcentres in the event of an updated re-evaluation of pre- viously classified variants based on new information. The evalua- tion algorithm of the VUS Task Force was adapted to internation- ally established assessment methods (IARC, ACMG, ENIGMA) and is presented here together with the underlying decision-criteria used to arrive at the classification result according to a prioritiz- ing flow chart. In addition, the characteristics and special fea- tures of specific individual risk genes associated with breast and/ or ovarian cancer are discussed in separate subsections. The URLs of relevant databases have also been included together with extensive literature references to provide additional information and cover the scope and dynamics of the current knowledge on the evaluation of genetic variants. In the future, the criteria adap- ted to new findings are to be published on the GC-HBOC website (https://www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de/) and serve as a basis for the automated evaluation of variants. This is part of the HerediVar research project funded by the German Cancer Aid. Furthermore, the variants evaluated by the expert panel are to be stored in the ClinVar database in the future in order to make them internationally accessible. Allgemeine Grundlagen Die Kriterien des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (http://www.konsortium-familiaerer-brustkrebs. de/) zur Klassifizierung von Keimbahn-Sequenzvarianten in Risiko- genen für Brust- und Eierstockkrebs wurden durch die oben genannten Mitglieder des Expertengremiums zur Variantenbe- wertung (VUS Task Force) des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs erarbeitet. Aufgabe dieser Experten- gruppe ist es, innerhalb des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs verbindliche Kriterien für die Bewertung von Varianten vorzugeben und die Klassifizierung von Varianten zu überprüfen, um eine einheitliche Bewertung von Varianten innerhalb des Konsortiums sicherzustellen. Die vorliegenden Kri- terien beruhen auf einem IARC1-5-Klassen-System für Hochrisiko- gene2, basierend auf den Richtlinien des ENIGMA3-Konsortiums 1 2 3 International Agency for Research on Cancer Hochrisikogene: mind. eine Sequenzvariante mit Odds Ratio für Brust- und/oder Eierstockkrebs OR> 5 (z. B. BRCA1, BRCA2, RAD51C, PALB2, TP53, ATM), siehe auch [1, 2] Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Al- lels, http://enigmaconsortium.org/ (ENIGMA BRCA1/2 classification criteria Version 2.5.1, June 2017) sowie den ACMG4- und ACGS5-Richtlinien. Innerhalb dieses 5-Klas- sen-Systems erfolgt eine Bewertung von Sequenzvarianten der Keimbahn hinsichtlich ihrer Relevanz für einen Funktionsverlust des codierten Proteins (Class1: neutral, Class2: wahrscheinlich neutral, Class3: unklare Datenlage/keine sichere Bewertung, Class4: wahrscheinlicher relevanter Funktionsverlust, Class5: rele- vanter Funktionsverlust; Signifikanzlevel, siehe [1]). Für Gene mit hoher Penetranz (z. B. BRCA1, BRCA2), für die eine klinische Korre- lation (Pathogenität) mit einem Funktionsverlust beschrieben ist, ergibt die funktionelle Klassifizierung eine Pathogenitätsbeurtei- lung entsprechend dem IARC-5-Klassen-System (Class1: not pathogenic bis Class5: pathogenic), siehe Anhang A2, ▶ Tab. 1. Vorteil dieses strukturierten Vorgehens ist, dass zunächst Krite- rien abgefragt werden, die eine schnelle und eindeutige Klassifi- zierung erlauben, und dass erst im Anschluss eine umfangreiche Daten- und Literaturrecherche erfolgt (siehe Anhang A2, ▶ Tab. 2: Übersicht relevanter Datenbanken und A3, ▶ Abb. 1: Fließschema 4 5 American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG, [3]. Association for Clinical Genetic Science (ACGS, http://www.acgs.uk. com/). Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 137

2.1 Allelfrequenz der Varianten 0,5–1 % (MAF 0,005–0,01) in den Großpopulationen z. B. Kaukasier, Afrikaner oder Asiaten. CAVE: Eine Allelfrequenz von 0,5–1 % in Subpopulationen mit wenig durchmischtem Genpool (Bsp.: finnische Popu- lation, Gründermutationen!) ist nicht ausreichend. 2.2 Exonische Varianten (A), die zur Substitution einer Amino- säure (Missense-Varianten), oder kleine In-Frame-Insertio- nen/Deletionen, die zu Insertionen/Deletionen einer oder weniger Aminosäure(n) führen und deren A-priori-Wahr- scheinlichkeit für Pathogenität ≤ 2 % ist (A-GVGD-Analyse, http://priors.hci.utah.edu/PRIORS/), und (B) synonyme Varianten, wenn diese Varianten (A, B) laut bioinformati- schen Vorhersageprogrammen (siehe Anhang A1.2) das Spleißresultat mit großer Wahrscheinlichkeit nicht verän- dern und sich (A) außerhalb der relevanten funktionellen Domänen befinden (siehe Definition im Anhang A5.1–5.9). Für die Nicht-BRCA1/2-Gene müssen die genannten Varia- nten in Großpopulationen mit einer Allelfrequenz von 0,001 ≤ MAF < 0,01 (0,1–1 %) auftreten. 2.3 Synonyme Substitutionen oder intronische Varianten, die keine mRNA-Aberrationen in Form von Exon-Deletionen/ Duplikationen oder monoallelischer Expression des Wild- typ-Transkripts in RNA-Analysen zeigen, auch wenn sie laut bioinformatischen Vorhersageprogrammen (Program- me und Schwellenwerte siehe Anhang A1) das Spleißresul- tat mit großer Wahrscheinlichkeit verändern. 2.4 Varianten, die im gleichen Gen mit einer eindeutig patho- genen Variante in trans auftreten (Co-Occurrence), wenn gesichert ist, dass ein homozygoter oder compound hete- rozygoter Genotyp mit einem bekannten klinisch eindeuti- gen Phänotyp assoziiert ist. 2.5 Varianten mit einer multifaktoriell berechneten Wahr- scheinlichkeit, pathogen zu sein, von 0,001–0,049. CAVE: Gilt derzeit nur für die Hochrisikogene BRCA1/2 (exemplarische Berechnung siehe. [10]). 2.6 Exonische Varianten, die für denselben Aminosäureaustausch wie eine bereits als Class1 bewertete Sequenzvariante kodie- ren, aber auf einem abweichenden Nukleotidaustausch beru- hen, wenn sie keine auffällige Spleißvorhersage aufweisen. 2.7 Missense-Varianten, für die Informationen aus funktionel- len Analysen etc. vorliegen, die jedoch für eine multifakto- rielle Klassifizierung nicht ausreichen, und durch Experten- gremien (z. B. ENIGMA, ClinGen-Expertengruppen) als Class2 eingestuft werden. 2.8 Varianten, für die geeignete funktionelle Analysen keinen Funktionsverlust oder keine funktionelle Relevanz zeigen und für die keine widersprüchlichen Daten vorliegen. Die nach Ansicht der VUS Task Force geeigneten funktionellen Analysen sind im Anhang (A5.1–5.10) unter den Besonder- heiten der jeweiligen Gene aufgeführt. sonen (z. B. FLOSSIES, siehe ▶ Tab. 2) bei mindestens 20 Individuen auftreten. CAVE: Ausnahmen durch häufige Gründermutationen möglich (z. B. CHEK2, c.1100del). 3. Class3 (unklare funktionelle Relevanz), wenn eines der fol- genden Kriterien erfüllt ist: Varianten, die nicht eindeutig Class1, Class2, Class4, oder Class5 zugeordnet werden können, z. B.: 3.1 Sonderfälle, die nach den Bewertungskriterien in eine der anderen Klassen eingeordnet werden könnten, aber im Anhang A5 zu den Besonderheiten der einzelnen Kerngene oder in ▶ Tab. 5, Appendix der BRCA1/2 classification crite- ria Version 2.5.1, June 2017 (ENIGMA), aufgeführt sind. 3.2 Varianten mit widersprüchlicher Datenlage bezüglich ihrer Bewertung und noch ausstehenden weiterführenden Untersuchungen. 3.3 Varianten, die sich im Bereich von –20 bis + 3 bp und –3 bis + 8 bp von der Exon-/Introngrenze entfernt befinden, sofern eine In-vitro-mRNA-Analyse noch nicht vorliegt und die Kriterien 4.3, 4.4 oder 2.6 nicht zutreffen (siehe auch ▶ Abb. 2, Schematische Darstellung der Spleißstellen). 3.4 Exon-Duplikationen ohne weiterführende Analysen (z. B. Bruchpunktanalysen, cDNA Analyse etc.). 3.5 Varianten mit einer multifaktoriell berechneten Pathogeni- tätswahrscheinlichkeit von 0,05–0,949. CAVE: Gilt derzeit nur für die Hochrisikogene BRCA1/2 (exemplarische Berechnung siehe [10]). 4. Class4 (wahrscheinlich mit Funktionsverlust/funktionell rele- vant), wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: 4.1 Varianten mit einer multifaktoriell berechneten Wahr- scheinlichkeit von 0,95–0,99, pathogen zu sein. CAVE: Gilt derzeit nur für die Hochrisikogene BRCA1/2 (exemplarische Berechnung siehe Goldgar et al. (2004) [13]). 4.2 Varianten, die einen frühzeitigen Stopp der Proteinbiosyn- these kodieren (Nonsense- oder Frameshift-Varianten) und die nicht den Verlust bekannter klinisch relevanter funktio- neller Proteindomänen bedingen, sofern die Stopp-Kodons ungefähr 50 Basenpaare upstream vor der letzten Exon- Exon-Junction liegen. (Befindet sich mindestens ein Exon- Exon-Junction-Komplex downstream des frühzeitigen Stopp-Kodons, kann dieser Upf1 rekrutieren und damit NMD (Nonsense-mediated decay) induzieren.) 4.3 Intronische Varianten an Position ± 1,2 oder G>nicht-G an letzter Position des Exons: wenn eine positive Spleißvor- hersage (siehe Anhang A1) vorliegt und noch keine mRNA-Analyse durchgeführt wurde. Cave: Gilt für BRCA1/ 2-Varianten an der letzten Position des Exons nur, wenn die ersten 6 Basen im Intron nicht GTRRGT lauten (siehe ▶ Tab. 5 der BRCA1/2 classification criteria Version 2.5.1, June 2017 (ENIGMA)). Ausnahmen: 2.9 Varianten, für die in gepaarten LOH-Analysen in Blut- und Tumorproben ein Verlust des Allels, das die Variante trägt, im Tumorgewebe (BC oder OC) nachgewiesen wurde [11]. 2.10 Varianten in den moderaten Risikogenen, für die keine Hinweise auf einen Funktionsverlust vorliegen, die in geeigneten Kontrollkollektiven von nicht erkrankten Per- ▪ Eine kryptische Spleißstelle (AG/GT) in der Nähe wird aktiviert, und das (vorhergesagte) neue Exon wird in-frame gespleißt (→ Class3). ▪ Ein Transkript mit (vorhergesagt) geskipptem Exon (bzw. Exons) existiert auch in relevantem Umfang physiologisch als alternativ gespleißtes Transkript (→ Class3). Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 139

2. Bewertung exonischer spleißregulatorischer Elemente Neben den eigentlichen Konsensussequenzen der Spleißstellen wird deren akkurate Erkennung auch von der Bindung spleißregu- latorischer Proteine (SRP) bestimmt. Mehrere bioinformatische Algorithmen zur Vorhersage und Bewertung möglicher Bindestel- len spleißregulatorischer Proteine (SRE) sind entwickelt worden und stehen z. B. durch Webinterfaces zur Verfügung. Vier der meistgenutzten Algorithmen, QUEPASA, HEXplorer, SPANR und HAL, sind von Tubeuf et al. (Human Mutation 2020;DOI: 10.1002/humu.24 091) umfassend auf einem Datensatz von 1214 humanen Varianten in 190 Exons von 88 Genen evaluiert worden. Bei einer Spezifität von 95 % werden Varianten, die zu Exon Skipping führen können, zur weiteren Untersuchung auf RNA-Ebe- ne empfohlen, falls der entsprechende Score der Variante um mindestens den angegebenen Wert niedriger liegt als der Score der Referenzsequenz: 1. QUEPASA: 1,87 2. HEXplorer: 63,0 3. SPANR: 5,1 % 4. HAL: 35,1 % Die Algorithmen stehen auf den folgenden Webseiten zur Verfü- gung: 1. QUEPASA: https://bioinfo.univ-rouen.fr/Hexo_Splice/index. php 2. HEXplorer: https://www2.hhu.de/rna/html/hexplorer_score. php 3. SPANR: https://tools.genes.toronto.edu 4. HAL: http://splicing.cs.washington.edu/SE A2 ▶ Tab. 1, 2 ▶ Tab. 1 IARC 5-tiered classification system with accompanying recommendations for family managementa (Auszug aus https://enigmaconsortium. org/wp-content/uploads/2018/10/ENIGMA_Rules_2017–06–29-v2.5.1.pdf). Class Quantitative Measure: Probability of Pathogenicity Predictive Testing of At-Risk Relatives Surveillance for At-Risk Relatives Research Testing of Relatives 5: Pathogenic 4: Likely pathogenic 3: Uncertain 2: Likely not pathogenic or of little clinical significance > 0.99 0.95–0.99 0.05–0.949 0.001–0.049 1: Not pathogenic or of no clinical significance < 0.001 Yes Yesb Nob Nob Nob Full high-risk guidelines for variant carriers Not indicated Full high-risk guidelines for variant carriers Based on family history & other risk factors Based on family history & other risk factors – treat as „no BRCA1/2 pathogenic variant detected“ for this disorder Based on family history & other risk factors – treat as „no BRCA1/2 pathogenic variant detected“ for this disorder disorder Yes Yes Yes Not indicated a Adapted for clarity from original tabular presentation published [14]. b Recommend continued testing of proband for any additional available testing modalities available for BRCA1/2e. g. rearrangements. Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 141

A3 Fließschema zu den Bewertungskriterien ▶ Abb. 1. VUS-Bewertungsschema 1.2 class1 [1.1] MAF > 0.01 Variante MAF ? MAF < 0.005 [2.1] 0.005<MAF<0.01 class2 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 1.2 1.3 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Entsprechende Klassifizierung Ja Weitere Daten Nein verfügbar ? ▶ Abb. 1 VUS-Bewertungsschema 1.1. Eines der Kriterien 5.1-5.6 zutreffend? Nein Eines der Kriterien 1.2 – 1.3 zutreffend? Nein Eines der Kriterien 2.2 – 2.7 zutreffend? Nein Eines der Kriterien 4.1 – 4.9 zutreffend? Nein Eines der Kriterien 3.1 – 3.5 zutreffend? Nein Ja Ja Ja Ja Ja class5 class1 class2 class4 class3 Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 143

▶ Tab. 3 Auszug aus https://enigmaconsortium.org/wp-content/uploads/2018/10/ENIGMA_Rules_2017–06–29-v2.5.1.pdf. Table 3: Catalogue of BRCA1 conserved domains/motifs and currently known clinically important amino acid residues, and relevance for classifi- cation of BRCA1 in-frame and terminal exon sequence variants. Classification of inframe dele- tions targeting domain/motifs Class-5 if at least one clinically rele- vant residue is removed. Class-3 otherwise. Class-3 Class-3 Class-3 Class-3 Class-3 Class-5 if at least one clinically rele- vant residue is removed Class-3 otherwise. Domain/ Motif AA start AA end AA alterations with Demonstrated Clinical Importancea RING 1 101 L22S (c.657 >C (p.Leu22Ser)) T37K (c.110C>A (p.Thr37Lys)) C39 R (c.115T>C (p.Cys39Arg)) H41 R (c.122A>G (p.His41Arg)) C44S (c.130T>A (p.Cys44Ser)) C44Y (c.131G>A (p.Cys44Tyr)) C61G (c.181T>G (p.Cys61Gly)) NES NLS1 NLS2 NLS3 COILED- COIL BRCT DOMAINS 81 99 None reported 503 508 None reported 607 614 None reported 651 656 None reported 1391 1424 None reported 1650 1863 T1685A (c.5053A>G (p.Thr1685Ala)) T1685I (c.5054C>T (p.Thr1685lle)) V1688del (c.5062_5064del (p.Val1688del)) R1699 W (c.5095C>T (p.Arg1699Trp)) G1706E (c.5117G>A (p.Gly1706Glu)) A1708E (c.5123C>A (p.Ala1708Glu)) S1715 R (c.5143A>C (p.Ser1715Arg)) G1738 R (c.5212G>A(p.Gly1738Arg))) L1764P (c.5291T>C (p.Leu1764Pro)) I1766S (c.5297T>G (p.lle1766Ser)) M1775K (c.5324T>A (p.Met1775Lys)) M1775 R (c.5324T>G (p.Met1775Arg)) C1787S (c.5359T>A (p.Cys1787Ser)) G1788V (c.5363G>T (p.Gly1788Val)) V1838E (c.5513T>A (p.Val1838Glu)) References and summary interpretationa http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/ 15 988 069; http://hci-exlovd.hci.utah.edu; Multifactorial analysis for H41 R (c.112A>G (p.His41Arg)) Whiley et al., 2014) Domain location description (Rodriguez and Henderson, 2000) Domain location description (Chen et al., 1996, Thakur et al., 1997). Domain location description (Chen et al., 1996, Thakur et al., 1997). Domain location description (Chen et al., 1996). Domain location description (Hu et al., 2000) Domain Boundaries derived from X-ray chrystal- lography data are aa1646–1863 (1T15, http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/ mmdbsrv.cgi?uid = 27 907), and ENIGMA functional. assay data (Monteiro, unpublished). Digestion data indicate aa1860–1863 are dis- pensable based on susceptibility to digestion (Lee et al, 2010), while pathogenic variant data indicate that 1855–1862 are dispensable (Hayes et al., 2000). Position 1854 is implicated as clinically important by the observation that Y1853X (c.5559C>G (p.Tyr1853Ter) is a recog- nized high-risk pathogenic variant. These data combined indicate that position 1854 or 1855 is the C-terminal border of the BRCT/BRCA1 relevant to clinical interpretation of sequence variants in exon 24 of BRCA1. That is, a variant predicted to disrupt expression of protein sequence only downstream* of position 1855 would not be considered clinically impor- tant. a Missense substitutions in denoted functional domains that are designated as Class 5 pathogenic based on multifactorial likelihood posterior probability of pathogenicity > 0.99 (listed in http://hci-exlovd.hci.utah.edu, or individual references noted), and for which there is no/little effect on mRNA transcript profile, unless the variant results in an aberrant transcript that encodes a discrete in-frame deletion considered informative to definition of clinically important domains. *Typo was corrected in version 2.5 1 Note – The following pathogenic exonic variants known to alter mRNA splicing have been excluded from Table 3 above, as justified below: Variant mRNA Change BRCA1 R1495 M (c.4484G>T (pArg1495Met)) r.[4358_4484del, 4358_4675del] Predicted Protein Change p.(Ala1453Glyfs- Ter10) – predo- minant transcript Reason for exclusion Predominant alternate transcript is out-of- frame. Loss of function assumed due to loss of full length transcript from variant allele (Houdayer et al., 2012, Colombo, et al., 2013, Santos et al., 2014). Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 145

▶ Tab. 4 (Fortsetzung) Table 4: Catalogue of BRCA2 conserved domains/motifs and currently known clinically important amino acid residues, and relevance for classifi- cation of BRCA2 in-frame and terminal exon sequence variants. Domain/ Motif AA start AA end AA alterations with Demonstrated Clinical Importancea References and summary interpretationa Classification of in-frame dele- tions targeting Domanin/motifs Note – It could be argued that nonsense or frameshift variants in BRCA1 exon 9, BRCA1 exon 1ß, or BRCA2 exon 12 may not be associated with high risk of cancer due to rescue by expression of in-frame naturally occurring isoforms that bypass the premature termination codon, and thus encode a functional protein. Review of multiple clinical and control datasets for frequency of unique nonsense or frameshift variants – with adjustment for exon size – does not provide strong support for this hypothesis at the present time (Spurdle, de la Hoya, unpublished data). Additional research is underway to further investi- gate the functional/clinical importance of gemline nonsense or frameshift variants in these exons. Moreover, further work is planned within ENIGMA (led by Paolo Radice) to document variants that have undergone splicing assays and are proven to be „leaky“ variants, to provide a record of all spliceogenic variants for which additional research is necessary. This resource will identify variants that have already been classified using clinical data, as positive and negative controls for future quantitative mRNA studies. ▶ Tab. 5 Auszug aus https://enigmaconsortium.org/wp-content/uploads/2018/10/ENIGMA_Rules_2017–06–29-v2.5.1.pdf. Table 6: BRCA1 and BRCA2 exon boundary variants predicted or known to lead to naturally occurring in-frame RNA isoforms that may rescue gene functionality. Variants at these positions should be considered Class 3 Uncertain unless proven otherwise.* Gene Alternative Splicing Event Variants Implicated Rationale BRCA1 Δ8 p Δ9,10 Δ11q, Δ11 Δ13 p Δ14 p BRCA2 Δ12 c.442–1 (IVS7–1) c.442–2 (IVS7–2) c.548–1 (IVS8–1) c.548–2 (IVS8–2) c.593 to non-G c.593 + 1 (IVS9 + 1) c.593 + 2 (IVS9 + 2) c.594–1 (IVS9–1) c.594–2 (IVS9–2) c.670 to non-G c.670 + 1 (IVS10 + 1) c.670 + 2 (IVS10 + 2) c.4096 to non-G c.4096 + 1 (IVS11 + 1) c.4097 + 2 (IVS11 + 2) c 4186–1 (IVS12–1) c.4186–2 (IVS12–2) c.4358–1 (IVS13–1) c.4358–2 (IVS13–2) c.6842–1 (IVS11–1) c.6842–2 (IVS11–2) c.6937 to non-G c.6937 + 1 (IVS12 + 1) c.6937 + 2 (IVS12 + 2) BRCA1 exon 8 acceptor site is an experimentally validated tandem acceptor site (NAGNAG) subject to alternative splicing (Colombo et al., 2014). c.442–1,-2 variants are predicted to inactivate the 5’ acceptor site, but not the 3’ acceptor site, thus producing Δ8 p transcripts. Carriers of variants at these positions are predicted to produce normal (or increased) levels of BRCA1 Δ(9,10), a major in-frame alternative splicing event (Colombo et al., 2014). The BRCA1 variant c.594–2A>C (shown from ENIGMA research to co-occur in cis with c.641A>G), has been reported to demonstrate clinical characteristics inconsistent with a high risk of cancer expected for a pathogenic BRCA1 variant (Rosenthal et al., 2015). The haplotype of c.[594–2A>C; 641A>G] has been shown from rnRNA analysis in human samples to produce high levels of Δ 10 transcripts (70 % of the overall expression, and has been designated as Class 1 Not Pathogenic by the ENIGMA Consortium using multifactorial like- lihood analysis that includes genetic (segregation, case-control analysis) and pathology data (de la Hoya et al., 2016). Data collected by the ENIGMA consortium demonstrates that the BRCA1 c.4096 + 1G>A va- riant, proven to result in production of naturally occurring in-frame transcripts Δ11q (Bonatti et al., 2006) and also Δ11 (Radice, unpublished data), may not exhibit the clinical characte- ristics of a standard high-risk pathogenic BRCA1 variant (Spurdle, unpublished data). BRCA1 exon 13 acceptor site is an experimentally validated tandem acceptor site (NAGNAG) subject to alternative splicing (Colombo el. al., 2014). c.4186–1,-2 variants are predicted to inactivate the 5’ acceptor site, but not the 3’ acceptor site, thus producing Δ13 p transcripts BRCA1 exon 14 acceptor site is an experimentally validated tandem acceptor site (NAGNAG) subject to alternative splicing (Colombo et al., 2014). c.4358–1,-2 variants are predicted to inactivate the 5’ acceptor site, but not the 3’ acceptor site, thus producing Δ14 p transcripts Carriers of these variants are predicted to produce exon12 skipping. BRCA2 Δ12 is a naturally occurring in-frame splicing event (Fackenthal et al., 2016). BRCA2 exon12 is functionally redundant (Li et al., 2009) *This summary table does not yet capture the possibility of acceptor site changes leading to small in-frame deletions > 3bp e. g. due to NAG (NNN)n, NAG sites. It is recomended that bioinformatic prediction analysis is carried out for variation in/near all donor and acceptor sites to assess the likelihood that a variant will or will not alter native splicing. Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 147

Class2: ▪ Missense-Varianten, die gemäß In-silico-Analyse (Align-GVGD, SIFT) mit hoher Wahrscheinlichkeit neutral sind und außerhalb der funktionell kritischen Domäne (FATKIN) liegen. Class3: ▪ alle Varianten, die nicht in Class1, 2, 4 oder 5 eingeordnet werden können. Class4: ▪ Varianten mit einer In frame-Deletion, die innerhalb der funk- tionell kritischen Domäne (FATKIN) liegt. ▪ Missense-Varianten, die innerhalb der funktionell kritischen Do- mäne (FATKIN) liegen und gemäß In-silico-Analyse (Align-GVGD, SIFT) mit hoher Wahrscheinlichkeit schädigend sind und als funktionell inaktiv beschrieben wurden. Class5: ▪ trunkierende ATM-Varianten bis zur FATKIN-Domäne. ▪ Missense-Varianten, In-frame-Deletion oder Spleißverände- rungen, die eine Reduktion der ATM-Proteinexpression auf < 20 % im heterozygot mutierten Kontext zeigen [49, 53] ▪ Varianten, die mit klassischer AT assoziiert sind [50], bereits wenn 1X compound heterozygot oder homozygot vorliegend. Allelfrequenzen, Auftreten bei gesunden Personen und Spleißva- rianten: siehe BRCA1 und BRCA2 Funktionelle Domänen: FATKIN mit FAT; PI3K related Kinase; FATC ▶ Tab. 7, 8 Weitere Literaturstellen: [43–47, 49, 55, 57, 61]. ▶ Tab. 7 ATM, funktionelle Domänen und Relevanz für die Interpretation der klinischen Bedeutung von Sequenzvarianten – Katalog klinisch relevanter funktioneller Domänen und Aminosäuren. Region AA start AA end AA alterations with Demonstrated Clinical Importance (AT) characte- rizing known functional domains References and summary interpretation 91 97 None reported None reported None reported Substrate binding NLS Leucine zipper Proline rich FATKIN 385 1218 1373 1893 388 1238 1382 3056 Domain location description [51] Contains also p53- and BRCA1-binding domain Domain location description [49, 52] Domain location description [46, 49] None reported Domain location description [46, 49] Yes, e. g. p.(Val2424Gly) p.(2546_2548del), in frame p.(Asp2625Glu) p.(Ala2626Pro) p.(Val2716Ala) p.(Ser2855_Val2856delinsArgIle) AA alterations and in-frame-deletions [47, 49, 53–57] Domain location description [46, 48, 49, 58, 59] Domains: FAT: 1893–2612 KIN: 2612–3056 with ATP-binding: 2716–2730, substrate (Nibrin and p53) binding: 2682–3012, FATC with TIP60 binding: 3034–3056 Domain location description ▶ Tab. 8 Funktionelle Assays für ATM. Assay Beschreibung Publikation Doppelstrangbruch-Reparatur und Kinase Assays sowie ATM Level in LCLs von Patienten Stabile Transfektionen in eine einzelne A-T-Zelllinie, intrazelluläre ATM-Proteinlevel Ionisierende Strahlung (IR) induzierte ATM-Kinase-Aktivität, zelluläre Radiosen- sitivität Functional characterization connects individual patient mutations in ataxia telangiectasia mutated (ATM) with dysfunction of specific DNA double‐strand break‐repair signaling pathways Functional and computational assessment of missense variants in the ataxia-telangiectasia mutated (ATM) gene: mutations with increased cancer risk Keimling et al. 2011 [49] Mitui et al. 2009 [54] Kinase Assay und Zellzyklus-Analyse sowie ATM-Level und Lokalisierung in LCLs von AT-Patienten Functional classification of ATM variants in ataxia-telang- iectasia patients Fievet et al. 2019 [60] Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 149

▶ Tab. 11 CHEK2, funktionelle Domänen und Relevanz für die Interpretation der klinischen Bedeutung von Sequenzvarianten – Katalog klinisch relevanter funktioneller Domänen und Aminosäuren. Region AA start AA end SQ/TQ-rich 19 FHA Kinase 92 [115] 212 69 205 [175] 501 AA alterations with Potential Clinical Importance References and summary interpretation e. g. c.85C>T,p.(Gln29*) p.(Arg117Gly), p.(Arg145Trp), p.(Gly167Arg) c.1040A>C, p.(Asp347Ala)#; c.1100del; c.1164dup; p.(Thr476Met), c.1169A>C, p.(Tyr390Ser); c.1183G>T, p.(Val395Phe)#; c.1283C>T, p.(Ser428Phe); c.1427C>T, p.(Thr476Met) [87, 89] [86–88] [86, 87], #ClinVar NLS 515 538 e. g.c.1547delC, p.(Ser516Leufs)#; c.1555C>T, p.(Arg519*)#; [88], #ClinVar SQ/TQ consensus sites are sites phosphorylated by ATM/ATR [90]. e. g.Phosphorylation of Thr-68 is important for CHEK2 activation and oligomerization. * ** The phosphorylated Thr-68 site of CHEK2 interacts with the FHA domain of another CHEK2 molecule and thus leads to the formation of CHEK2 oli- gomers [91]. *** [92] Ein Überblick über identifizierte Varianten innerhalb des CHEK2-Genbereichs findet sich in der Arbeit von Ow et al. [88]. Die Veröffent- lichung von Roeb et al., 2012, enthält einen schematischen Überblick der funktionellen Domänen sowie Ergebnisse der funktionellen Analyse von in diesen verschiedenen CHEK2-Domänen lokalisierten Missense-Mutationen [87]. ▶ Tab. 12 ▶ Tab. 12 Funktionelle Assays für CHEK2. Assay Beschreibung Publikation DNA-Schadensantwort in Hefezellen Functional characterization of CHEK2 variants in a Saccharomyces cere- visiae system Delimitsou et al. [93] Komplementations-Assay, DNA-Schadensant- wort in Hefezellen Response to DNA damage of CHEK2 missense mutations in familial bre- ast cancer Roeb et al. [87] Komplementations-Assay in humanen RPE1- CHEK2-Knockout-Zellen für die Quantifizie- rung der CHEK2-spezifischen Phosphorylie- rung Identification of deleterious germline CHEK2 mutations and their asso- ciation with breast and ovarian cancer Kleiblova et al. [94] A5.5 TP53 Die Bewertungskriterien für TP53 beruhen auf einer Kombination aus folgenden Kriterien: ▪ Dem 5-Klassen-IARC-System für die Einschätzung der Patho- genität von BRCA1- und BRCA2-Varianten ▪ Der IARC-TP53-Datenbank (https://p53.iarc.fr/TP53GeneVaria tions.aspx) mit Synopse der verlässlichen funktionellen Analy- sen von Kato et al., 2003 und Monti et al., 2007, 2011 [95– 100] ▪ Dem phänotypischen Classifier „PHenotypic ANnotation of TP53 Mutations (beta)“ (http://mutantp53.broadinstitute.org/ heatMap/login) ▪ Möglicher dominant negativer Effekt von Missense-Varianten und Stopp-Varianten via Oligomerisierung ▪ Mosaikmutationen sowie klonale Hämatopoese sind möglich, daher bei NGS-Analysen besonders auf die Variantallelfraction achten und ggf. weitere Analysen zur Bestätigung von Keim- bahnmutationen durchführen. ▪ Den ACMG Guidelines zur TP53-Variantenklassifizierung [17] (https://www.clinicalgenome.org/affiliation/50 013) Class2: ▪ Missense-Varianten, die gemäß In-silico-Analyse (Align-GVGD, SIFT) mit hoher Wahrscheinlichkeit neutral sind und/oder außerhalb der funktionell kritischen Domänen (Oligomerisie- rungs-Domäne, Core-Domäne) liegen und/oder funktionell aktiv sind, d. h. – Funktionalität > 75 % gemäß Kato et al. [95] und (i) kein Funktionsverlust in Giacomelli et al. [101] oder Kotler et al. [102] oder (ii) ein zweiter Test zeigt Funktionalität. – Keine Funktionsdaten gemäß Kato et al. [95] vorhanden, aber Funktionalität in Giacomelli et al. [101] oder Kotler et al. [102] und einem zweiten Test Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 151

▶ Tab. 13 (Fortsetzung) Region AA start AA end ▶ Tab. 13 (Fortsetzung) Region AA start AA end References and summary interpretation 325 356 Oligome- rization region AA alterations with Demon- strated Clinical Importance (including conflicting interpretations of pathogenicity but criteria provided) p.(Gly325Val) p.(Arg337Leu) p.(Arg337Cys) p.(Glu339Lys) p.(Arg342Pro) 369 388 None reported Basic (repres sion of DNA- binding region) References and summary interpretation Amino acid altera- tions (ClinVar) Domain location description (IARC) Also binding site for numerous proteins Covering main nuclear locali- zation signal (amino acids 316– 322) [105, 106] Domain location description (IARC) Also binding site for numerous pro- teins including RAD54 [107] AA alterations with Demon- strated Clinical Importance (including conflicting interpretations of pathogenicity but criteria provided) p.(Ile251Ser) p.(Thr256Ala) p.(Leu257Arg) p.(Glu258Lys) p.(Arg267Trp) p.(Arg267Gln) p.(Val272Leu) p.(Arg273His) p.(Arg273Cys) p.(Cys275Tyr) p.(Cys277Tyr) p.(Arg280Thr) p.(Asp281Val) p.(Asp281Gly) p.(Arg282Gly) p.(Arg282Leu) p.(Arg282Trp) p.(Arg283His) p.(Arg283Lys) p.(Glu286Lys) ▶ Tab. 14 Funktionelle Assays für TP53. Assay Beschreibung Transaktivierungsaktivität in Hefezellen Understanding the function–structure and function–mutation relationships of p53 tumor suppressor protein by high-resolution missense mutation analysis Publikation Kato et al. [95] Anreicherungs-Assays in humanen A549-Zellen Mutational processes shape the landscape of TP53 mutations in human cancer Giacomelli et al. [101] Anreicherungs-Assays in humanen H1299-Zellen A Systematic p53 Mutation Library Links Differential Functional Impact to Cancer Mutation Pattern and Evolutionary Conservation Kotler et al. [102] Transaktivierungsfähigkeit und die Fähigkeit, die Akti- vität des Wildtyp-Allels zu reduzieren in Hefezellen Dominant-negative features of mutant TP53 in germline carriers have limited im- pact on cancer outcomes Monti et al. [99, 100] Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 153

Funktionelle Domänen: „DNA repair/recombination protein RecA-like ATP binding Domain“ ▶ Tab. 18 ▶ Tab. 18 RAD51C, funktionelle Domänen und Relevanz für die Interpretation der klinischen Bedeutung von Sequenzvarianten – Katalog klinisch relevanter funktioneller Domänen und Aminosäuren. Region AA start AA end AA alterations with Demonstrated Clinical Importance (including conflicting interpretations of pathogenicity) References and summary interpretation N-terminal region 1 66 None reported 79 376 ATPase domain and RAD51B, XRCC3, and RAD51 D binding p.(Gly125Val) p.(Cys135Tyr) p.(Leu138Phe) p.(Gly153Asp) p.(Asp159Asn) p.(Val169Ala) p.(Leu219Ser) p.(Arg258His) p.(Gly264Ser) Homology-derived putative DNA binding domain [117] (Miller et al. 2004) Amino acid alterations and functional consequences ([120, 121, 123, 124] Domain location description [117] ATPase domain includes Walker A nucleotide binding motif (amino acids 125–132) and Walker B nucleotide binding motif (amino acids 238–242) [117, 125] 366 370 None reported Domain location description [125] Nuclear localization signal A5.8 BRIP1 ▶ Tab. 19, 20 Domain location description can be found in [129] Weitere Literaturstellen: [129, 132–138] ▶ Tab. 19 Funktionelle Assays für BRIP1. Assay Beschreibung Publikation CRISPR-Cas9 Gen-Editierung und Rescue-Assays Rare BRIP1 Missense Alleles Confer Risk for Ovarian and Breast Cancer Moyer et al., 2020 [128] ▶ Tab. 20 BRIP1, funktionelle Domänen und Relevanz für die Interpretation der klinischen Bedeutung von Sequenzvarianten – Katalog klinisch relevanter funktioneller Domänen und Aminosäuren. Region AA start AA end AA alterations with Demonstrated Clinical Importance (including conflicting interpretations of pathogenicity) References and summary interpretation DEAD/DEAH box helicase domain helicase superfamily c-terminal domain The BRCA1-interacting region of BRIP1 MLH1 interaction Nuclear localization signal 17 441 697 851 Domain location description [129] Domain location description [129] 976 1006 Phosphorylation of FANCJ at Ser-990 is important for its interaction with BRCA1 Lysines 141 and 142 are required for direct interaction of FANCJ with MLH1 [130] [131] 158 175 None reported Domain location description [129] Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 155

▶ Tab. 23 ▶ Tab. 23 Funktionelle Assays für BARD1. Assay Beschreibung Publikation Homologe Rekombination DNA-Schadensempfindlich- keit gegenüber ionisierender Strahlung oder Cisplatin Functional analysis of BARD1 missense variants in homo- logy-directed repair and damage sensitivity Adamovich et al., 2019 [147] Homology‐Directed Repair in Hela-Zelllinien mit GFP- Reporterkonstrukt Functional Analysis of BARD1 Missense Variants in Homo- logy-Directed Repair of DNA Double Strand Breaks Lee et al., 2015 [152] BARD1-BRCA1-Kolokalisation, TUNEL-Annexin-V-Assay (DNA-Fragmentierung), Apoptose, RAD51foci-Assay, HRD-Defekt-Etoposid RAD51-binding domain for foci formation, and the ANK, BRCT domains for apoptosis. To induce double-stranded DNA breaks and subsequently apoptosis, Toh MR et al., 2019 [153] A6 Varianten in den Risikogenen BRCA2 und CHEK2, die vom Deutschen Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs als Niedrigrisikovarianten eingestuft werden (Beschluss der „VUS Task Force“ vom 28.08.2018) 1. Polymorphes Stoppcodon im BRCA2-Gen, c.9976A>T, p.(Lys3326*), rs11 571 833 Diese Variante im BRCA2-Gen (NM_000 059.3) mit den genom- ischen Koordinaten Chr13(GRCh37): g.32 972 626A>T wurde als Niedrigrisikovariante eingestuft. Aus dem Vorliegen dieser Variante allein können keine klinischen Konsequenzen abgeleitet werden. Innerhalb des Deutschen Konsortiums wird die Variante in Genbefunden daher auch nicht gesondert aufgeführt. Die Variante wird bei der Berechnung des Polygenic Risk Score (PRS) berücksichtigt. Die Bewertung als Niedrigrisikovariante beruht auf folgenden Informationen: 1. Die Variante tritt in Kontrollkollektiven häufig auf. Die Allelfre- quenz beträgt 0,9 % bei nichtfinnischen Europäern (gnom- AD v2.1.1.1, non-cancer). In diesem Kontrollkollektiv wurden 6 Personen identifiziert, die die Variante homozygot tragen. In einer Kontrollkohorte von 7.325 europäischen Frauen, die bei Blutentnahme älter als 70 Jahre waren und keine Krebserkran- kungen aufwiesen (FLOSSIES), konnte die Veränderung bei 13 Frauen nachgewiesen werden (Allelfrequenz 0,8 %, darunter eine homozygote Trägerin). 2. Funktionelle Analysen zeigten keine Unterschiede in der DNA- Reparaturkapazität, im Zellüberleben, in der Proteinlokalisati- on oder der Empfindlichkeit gegenüber DNA-schädigenden Substanzen im Vergleich zum Wildtyp [154]. 3. Fall-Kontroll-Studien belegen eine nur geringe Risikoerhöhung für das Auftreten von Brustkrebs (OR 1,28, 95 %-KI 1,17–1,40, P = 5,9 × 10–6) oder Eierstockkrebs (OR 1,26, 95 % KI 1,10–1,43, P = 3,8 × 10–3) [22]. 4. In genomweiten Assoziationsstudien wurde rs11 571 833 als Niedrigrisikovariante bestätigt [155–157]. Die Variante wird als Niedrigrisikovariante bei der Berechnung des Polygenic Risk Score (PRS) berücksichtigt [155–157]. 2. Missense-Variante im CHEK2-Gen, c.470T>C, p.(Ile157Thr), rs17 879 961 Diese Variante im CHEK2-Gen (NM_007 194.3) mit den genom- ischen Koordinaten Chr22(GRCh37):g.29 121 087A>G wurde als Niedrigrisikovariante eingestuft. Aus dem Vorliegen dieser Variante allein können keine klinischen Konsequenzen abgeleitet werden. Innerhalb des Deutschen Konsortiums wird die Variante in Genbefunden daher auch nicht gesondert aufgeführt. Die Variante wird bei der Berechnung des Polygenic Risk Score (PRS) berücksichtigt. Die Bewertung als Niedrigrisikovariante beruht auf folgenden Informationen: 1. Die Variante tritt in Kontrollkollektiven häufig auf. Die Allelfre- quenz beträgt 0,5 % bei nichtfinnischen Europäern (gnom- AD v2.1.1.1, non-cancer). In diesem Kontrollkollektiv wurden 6 Personen identifiziert, die die Variante homozygot tragen. In einer Kontrollkohorte von 7.325 europäischen Frauen, die bei Blutentnahme älter als 70 Jahre waren und keine Krebserkran- kungen aufwiesen (FLOSSIES), konnte die Veränderung bei 47 Frauen nachgewiesen werden (Allelfrequenz 0,3 %). 2. Obwohl die Variante zu Defekten bei der Dimerisierung und der Autophosphorylierung führt [86, 87, 158], zeigen zahlrei- che Fall-Kontroll-Studien nur eine geringe Risikoerhöhung für das Auftreten von Brustkrebs (Metaanalyse: OR 1,58, 95 %-KI 1,42–1,75, p< 0,00 001) [159]. 3. Eigene Untersuchungen an Proben von 2.189 Kontrollen (gesunde Frauen zw. 40 und 92 Jahren, mittleres Alter 63) aus Deutschland zeigten eine Allelfrequenz von 1,0 % [160]. 4. In genomweiten Assoziationsstudien wurde rs17 879 961 als Niedrigrisikovariante bestätigt [155–157]. Die Variante wird als Niedrigrisikovariante bei der Berechnung des Polygenic Risk Score (PRS) berücksichtigt [155–157]. Interessenkonflikt Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Hauke J et al. Aktualisierte Kriterien des… Senologie 2021; 18: 136–162 | © 2020. Thieme. All rights reserved. 157

[31] Guidugli L, Shimelis H, Masica DL et al. Assessment of the Clinical [47] Renwick A, Thompson D, Seal S et al. ATM mutations that cause ataxia- Relevance of BRCA2 Missense Variants by Functional and Computational Approaches. American journal of human genetics 2018; 102: 233–248. doi:10.1016/j.ajhg.2017.12.013 [32] Mesman RLS, Calléja F, Hendriks G et al. The functional impact of variants of uncertain significance in BRCA2. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 2019; 21: 293–302. doi:10.1038/s41436-018-0052-2 telangiectasia are breast cancer susceptibility alleles. Nature genetics 2006; 38: 873–875. doi:10.1038/ng1837 [48] Tavtigian SV, Oefner PJ, Babikyan D et al. Rare, evolutionarily unlikely missense substitutions in ATM confer increased risk of breast cancer. American journal of human genetics 2009; 85: 427–446. doi:10.1016/j. ajhg.2009.08.018 [49] Keimling M, Volcic M, Csernok A et al. Functional characterization [33] Biswas K, Das R, Alter BP et al. A comprehensive functional characteri- zation of BRCA2 variants associated with Fanconi anemia using mouse ES cell-based assay. Blood 2011; 118: 2430–2442. doi:10.1182/blood- 2010-12-324541 connects individual patient mutations in ataxia telangiectasia mutated (ATM) with dysfunction of specific DNA double-strand break-repair signaling pathways. FASEB J 2011; 25: 3849–3860. doi:10.1096/fj.11- 185546 [34] Biswas K, Das R, Eggington JM et al. Functional evaluation of BRCA2 variants mapping to the PALB2-binding and C-terminal DNA-binding domains using a mouse ES cell-based assay. Human molecular genetics 2012; 21: 3993–4006. doi:10.1093/hmg/dds222 [35] Biswas K, Lipton GB, Stauffer S et al. A computational model for classifi- cation of BRCA2 variants using mouse embryonic stem cell-based functional assays. NPJ Genom Med 2020; 5: 52 doi:10.1038/s41525- 020-00158-5 [36] Sirisena N, Biswas K, Sullivan T et al. 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Übersicht Behandlung von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom: Evidenz, Kontroversen, Konsens Meinungsbild deutscher Expert*innen zur 17. Internationalen St.-Gallen-Konsensuskonferenz Treatment of Patients with Early Breast Cancer: Evidence, Controversies, Consensus German Expert Opinions on the 17th International St. Gallen Consensus Conference Autoren Michael Untch1*, Peter A. Fasching2*, Sara Y. Brucker3**, #, Wilfried Budach4**, Carsten Denkert5**, #, Renate Haidinger6*, Jens Huober7, 8*, #, Christian Jackisch9*, Wolfgang Janni10*, Cornelia Kolberg-Liedtke11, 12, 13*, David Krug14*, Thorsten Kühn15*, Sibylle Loibl16, 17**, #, Diana Lüftner18*, Volkmar Müller19**, Andreas Schneeweiss20, 21*, Marc Thill22*, Nadia Harbeck23*, #, Christoph Thomssen24* Institute 1 Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, interdisziplinäres 19 Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg Brustzentrum, HELIOS Klinikum Berlin Buch, Berlin 20 Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie, Nationales 2 Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich- Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen 3 Universitäts-Frauenklinik Tübingen, Tübingen 4 Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinik Düsseldorf, Düsseldorf 5 Pathologisches Institut, Philipps-Universität Marburg und Universitätsklinikum Marburg (UKGM), Marburg 6 Brustkrebs Deutschland e. V., Hohenbrunn 7 Brustzentrum Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Schweiz 8 Brustzentrum, Universitätsfrauenklinik Ulm, Ulm 9 Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Sana-Klinikum Offenbach GmbH, Offenbach 10 Universitätsfrauenklinik Ulm, Ulm 11 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Essen, Essen 12 palleos healthcare GmbH, Wiesbaden 13 Phaon scientific GmbH, Wiesbaden 14 Klinik für Strahlentherapie (Radioonkologie), Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel 15 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Klinikum Esslingen, Esslingen 16 German Breast Group (GBG), Neu-Isenburg 17 Centrum für Hämatologie und Onkologie Bethanien, Frankfurt am Main 18 Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité – Campus Virchow-Klinikum, Berlin * Writing Committee ** # Steering Committee St. Gallen Panel Expert Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg 21 Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg 22 Klinik für Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie, Interdisziplinäres Brustzentrum, Agaplesion Markus Krankenhaus, Frankfurt am Main 23 Brustzentrum, Frauenklinik, LMU Klinikum, München 24 Universitätsklinik und Poliklinik für Gynäkologie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle (Saale) Schlüsselwörter St.-Gallen-Konsensus 2021, frühes Mammakarzinom, Operation, Strahlentherapie, (neo)adjuvante Systemtherapie, zielgerichtete Therapie Key words St. Gallen Consensus 2021, early breast cancer, surgery, radiotherapy, (neo)adjuvant systemic therapy, targeted therapy Bibliografie Senologie 2021; 18: 163–181 DOI 10.1055/a-1463-8544 ISSN 1611-6453 © 2021. The Author(s). This article was originally published by Thieme in Geburtsh Frauenheilk 2021 as an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution- NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. (https:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/) Georg Thieme Verlag KG, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany Zitierweise für diesen Artikel Geburtsh Frauenheilk 2021; 81, published online. DOI:10.1055/a-1270-7481 Untch M et al. Behandlung von Patientinnen… Senologie 2021; 18: 163–181 | © 2021. The Author(s). 163

▶ Tab. 1 Internationales SG-BCC-Panel 2021. Vorsitz: Eric P. Winer (USA) Co-Vorsitz: Harold Burstein (USA), Giuseppe Curigliano (Italien), Michael Gnant (Österreich), Meredith Regan (USA), Beat Thürlimann (Schweiz), Walter Weber (Schweiz) ▪ Stephan Aebi (Schweiz) ▪ Fabrice André (Frankreich) ▪ Carlos Barrios (Brasilien) ▪ Jonas Bergh (Schweden) ▪ Hervé Bonnefoi (Frankreich) ▪ Denisse Bretel Morales (Peru) ▪ Sara Y. Brucker (Deutschland) ▪ Harold Burstein (USA) ▪ David Cameron (GB) ▪ Fatima Cardoso (Portugal) ▪ Lisa Carey (USA) ▪ Boon Chua (Australien) ▪ Eva Ciruelos (Spanien) ▪ Marco Colleoni (Italien) ▪ Giuseppe Curigliano (Italien) ▪ Suzette Delaloge (Frankreich) ▪ Carsten Denkert (Deutschland) ▪ Peter Dubsky (Schweiz) ▪ Bent Ejlertsen (Dänemark) ▪ Eun Sook Lee (Südkorea) ▪ Florian Fitzal (Österreich) ▪ Prudence Francis (Australien) ▪ Viviana Galimberti (Italien) ▪ Heba Gamal (Ägypten) ▪ Judy Garber (USA) ▪ Michael Gnant (Österreich) ▪ William J. Gradishar (USA) ▪ Bahadir Gulluoglu (Türkei) ▪ Nadia Harbeck (Deutschland) ▪ Chiun-Sheng Huang (Taiwan) ▪ Jens Huober (Deutschland) ▪ Andre Ilbawi (WHO Cancer Control Program) ▪ Steven Johnston (GB) ▪ Sibylle Loibl (Deutschland) ▪ Monica Morrow (USA) ▪ Ann H. Patridge (USA) ▪ Martine Piccart (Belgien) ▪ Philip Poortmans (Belgien) ▪ Aleix Prat (Spanien) ▪ Meredith Regan (USA) ▪ Isabella Rubio (Spanien) ▪ Hope Rugo (USA) ▪ Emiel J. T. Rutgers (Niederlande) ▪ Felix Sedlmayer (Österreich) ▪ Vladimir Semiglazov (Russland) ▪ Zhiming Shao (VR China) ▪ Tanja Spanic (Europa Donna) ▪ Petra Tesarova (Tschechische Republik) ▪ Beat Thürlimann (Schweiz) ▪ Sergei Tjulandin (Russland) ▪ Masakazu Toi (Japan) ▪ Maureen Trudeau (Kanada) ▪ Nicholas Turner (GB) ▪ Inez Vaz Luis (Frankreich) ▪ Giuseppe Viale (Italien) ▪ Toru Watanabe (Japan) ▪ Walter Weber (Schweiz) ▪ Eric P. Winer (USA) ▪ Binghe Xu (VR China) ▪ Jiang Zefei (VR China) AGO++). Die Effektivität präventiver Maßnahmen ist für PALB2- Mutationen jedoch weniger gut belegt, weshalb die Empfehlung bez. des klinischen Nutzens einer Mutationsanalyse von PALB2 we- niger hoch eingestuft wurde (LoE 3aB AGO+). Die genannten, mo- derat penetranten Gene (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C, RAD51D) zählen zu den Core-Genen gängiger Panels und werden daher meist mitanalysiert. Ob aus den Ergebnissen eine klinische Konsequenz zu ziehen ist, sollte vorzugsweise im Rahmen prospektiver Studien oder klinischer Register geprüft werden (LoE 3aB AGO+/−) [1]. Prophylaktische Mastektomie bei PALB2-Mutationsnachweis? Nur die Hälfte der SG-BCC-Panelisten sieht im Fall einer PALB2-Mu- tation eine prophylaktische Mastektomie als gerechtfertigt an. Aus deutscher Sicht ist die prophylaktische Mastektomie auf- grund des hohen Erkrankungsrisikos eine gerechtfertigte Option, wenngleich derzeit keine Daten zum Einfluss auf das Überleben vorliegen. Aufgrund der begrenzten Datenlage ist eine kompeten- te Beratung in einem spezialisierten Zentrum anzustreben. Testung für den adjuvanten Einsatz von Olaparib? Die PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibition ist eine wirksa- me Therapieoption beim metastasierten Mammakarzinom mit BRCA1/2-Mutation in der Keimbahn (gBRCA1/2). Beim frühen Mammakarzinom hat die OlympiA-Studie [3] (NCT02;032823) mit dem PARP-Inhibitor Olaparib ihren primären Endpunkt er- reicht. Dies ist einer Pressemitteilung zu entnehmen. Die wissen- schaftlichen Daten werden anlässlich der Jahrestagung der Ameri- kanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) 2021 vorgestellt. Die SG-BCC-Panelisten (56 %) votierten dafür, zukünf- tig alle Patientinnen, die für eine adjuvante Behandlung mit Olaparib infrage kommen, genetisch zu testen. Die deutsche Expert*innengruppe stimmt dem Mehrheitsvotum grundsätzlich zu. Vorgehen bei Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation Anhand von fiktiven Fällen mit unterschiedlichen klinischen Szena- rien diskutierten die SG-BCC-Panelisten, was einer Frau mit dem Befund eines genetisch erhöhten Brustkrebsrisikos zu raten ist. ▪ Bei Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation in BRCA1, BRCA2 oder PALB2 – hohe Penetranz (Odds Ratio [OR] > 3) würden fast 85 % der SG-BCC-Panelisten einer 40-jährigen Frau zur risikoreduzierenden bilateralen Mastektomie raten. Bei der 60-jährigen Frau votierte nur noch knapp die Hälfte der SG-BCC-Panelisten (46 %) für diese Maßnahme. Die deutsche Expertengruppe empfiehlt für die Entscheidungsfindung ein beratendes Aufklärungsgespräch. Die risikoreduzierende Mastektomie ist ein effektives Vorgehen. Eine regelmäßige radiologische Überwachung, inkl. MRT, kann eine Option sein. Bei der älteren Frau kann im Einzelfall auch die medikamentöse Prophylaxe mit Tamoxifen erwogen werden [1]. ▪ Bei Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation mitt- lerer Penetranz (OR 2–3) in den Genen in BARD1, CHEK2, CDH1, TP53 empfahlen zwei Drittel der SG-BCC-Panelisten für die 40-jährige Frau eine intensivierte Überwachung, inkl. MRT, während es bei der 60-jährigen Frau nur noch 42 % der SG-BCC- Panelisten sind. Gut ein Drittel (35 %) hält bei der älteren Frau eine Routineüberwachung für ausreichend. ▪ Bei Nachweis von krankheitsverursachenden Mutationen in den Niedrigrisikogenen ATM, BRIP1, NF1, RAD51C, RAD51D, Untch M et al. Behandlung von Patientinnen… Senologie 2021; 18: 163–181 | © 2021. The Author(s). 165

▶ Tab. 2 Beim frühen ER+/PR+/HER2−-Mammakarzinom (T 1–3 cm) wird der Einsatz einer Multigensignatur in ausgewählten Fällen vom SG-BCC-Panel empfohlen. Zustimmung der deutschen Expert*innen. Patientenprofil Genexpressionsanalyse … nie in ausgesuchten Patienten Routine Geschlecht ▪ Mann ▪ Frau Menopausenstatus ▪ prämenopausal ▪ postmenopausal Nodalstatus ▪ negativ (N0) ▪ 1–3 befallene LK ▪ ≥ 4 befallene LK x (79%)* Tumor-Grading ▪ niedrig/G1/günstig ▪ intermediär/G2/ moderat ▪ hoch/G3/ungünstig * jeweils Mehrheitsvotum x (56%)* x (72%) x (67%) x (64%) x (63%) x (83%) x (60%) x (72%) x (61%) makarzinom, sobald eine Chemotherapie-Indikation bei gleichem Therapieregime besteht [1]. Die SG-BCC-Panelisten (60 %) favori- sieren dagegen das neoadjuvante Therapiekonzept (60 %) nicht. Das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) nach neoadjuvanter Systemtherapie (NAST) kann als Surrogat- Endpunkt für die Zulassung eines Medikaments beim frühen Mammakarzinom eingesetzt werden. Mit deutlicher Mehrheit (83 %) relativierten die SG-BCC-Panelisten dieses Vorgehen: Das Erreichen einer pCR ist vielversprechend, aber nicht ausreichend, um eine Standardtherapie zu definieren. Diese könne nur anhand von Überlebensdaten definiert werden. Die deutschen Expert* innen stimmen zu. NACT oder NET? Fast einstimmig (98,21 %) votierten die SG-BCC-Panelisten dafür, dass bei einer postmenopausalen Patientin mit ER+/HER2−-Mam- makarzinom und niedrigem Risiko anhand klinisch-pathologi- scher Kriterien oder einer Genexpressionsanalyse, die neoadju- vant behandelt werden soll, vorzugsweise eine endokrine Therapie und keine Chemotherapie eingesetzt werden sollte. Die deutsche Expertengruppe stimmt zu, dass in diesem Fall keine Chemotherapie-Indikation besteht. Eine neoadjuvante endokrine Therapie (NET) ist in Deutschland kein Standard [1]. Beim frühen ER+/HER2−-Mammakarzinom befürworteten 74 % der SG-BCC-Panelisten eine Genexpressionsanalyse an Stanz- biopsien („core biopsies“), um zu entscheiden, ob eine NET oder eine neoadjuvante Chemotherapie (NACT) eingesetzt wird. Aus deutscher Sicht ist die Fragestellung – NET oder NACT – klinisch nicht relevant, da die NET in Deutschland kein Standardvorgehen ist. Eine Multigensignatur ist nur sinnvoll, wenn fraglich ist, ob eine Chemotherapie-Indikation besteht. Neoadjuvante Systemtherapie beim HER2 +-Mammakarzinom Mit deutlicher Mehrheit (85 %) sahen die SG-BCC-Panelisten keine Notwendigkeit, bei Patientinnen im Stadium II ohne LK-Befall (cN0) zusätzlich zur neoadjuvanten raxan-/anti-HER2-basierten Therapie ein Anthrazyklin einzusetzen. Bei LK-Befall (c/pN+) be- fürworteten dagegen 54 % der SG-BCC-Panelisten neoadjuvant eine anthrazyklin-/taxanbasierte Chemotherapie zuzüglich einer Anti-HER2-Therapie. Im modifizierten Fall einer cN0-Patientin im Stadium II/III vo- tierten 35 % der Panelisten dafür, zusätzlich zum neoadjuvanten Taxan-/Trastuzumab-Regime ein Anthrazyklin plus Pertuzumab zu geben. Knapp 30 % (27 %) wollten Pertuzumab/Platin einsetzen und 24 % entschieden sich dafür, nur Pertuzumab zu ergänzen. Die AGO Mamma [1] stuft anthrazyklinfreie und anthrazyklin- haltige Standardregime in Kombination mit Trastuzumab plus Pertuzumab als gleich effektiv ein. Allerdings werden unter- schiedliche Langzeitfolgen beschrieben, was mit der Patientin besprochen werden muss. Die deutsche Expertengruppe stimmt daher dem SG-BCC-Votum zu, dass bei cN0 auf den Einsatz von Anthrazyklinen verzichtet werden kann, wenn die Patientin eine von der Leitlinie empfohlene Therapie erhält. Dies gilt auch für Patientinnen mit LK-Befall und unabhängig vom Stadium (z. B.: 6 Zyklen TCbH [Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab] oder 6 Zyklen TCbHP [TCbH + Pertuzumab]). Ein Teil der deutschen Ex- pert*innen bevorzugt bei höherem Risiko, zum Beispiel LK-Befall, eine anthrazyklinhaltige Therapie. Neoadjuvante Therapie beim TNBC Beim frühen TNBC ist Carboplatin neben Anthrazyklinen und Taxa- nen eine wirksame Therapieoption. Gut 60 % der SG-BCC-Panelis- ten lehnten den neoadjuvanten Einsatz von Carboplatin zusätzlich zu einer anthrazyklin-/cyclophosphamid-/taxanbasierten Behand- lung ab. Die deutsche Expertengruppe sieht darin einen Unter- schied zu den deutschen Empfehlungen. Laut AGO Mamma [1] kann eine neoadjuvante platinhaltige Chemotherapie beim frü- hem TNBC in Abhängigkeit vom Risikoprofil der Patientin und möglichen Nebenwirkungen eingesetzt werden (LoE 1aA AGO+). In Deutschland wird Carboplatin in der Regel mit einem Taxan kombiniert. Keine Checkpoint-Inhibition beim frühen TNBC Die deutsche Expertengruppe stimmt den SG-BCC-Panelisten (90 %) zu, dass Checkpoint-Inhibitoren derzeit beim frühen TNBC außerhalb klinischer Studien nicht eingesetzt werden sollten [1]. Die Studienteilnahme (GeparDouze, Alexandra, NeoMono) wird empfohlen [10–12]. Untch M et al. Behandlung von Patientinnen… Senologie 2021; 18: 163–181 | © 2021. The Author(s). 167

Verzicht auf ALND möglich? Kein einheitliches SG-BCC-Abstimmungsergebnis gab es zu der Frage, ob bei einer Patientin mit prätherapeutisch positivem No- dalstatus (cN1) und markiertem TLN, die zu einem ycN0-Status konvertiert und für die eine Bestrahlung der Lymphabflussgebiete (LAG) indiziert ist, auf eine ALND verzichtet werden kann. Dem Verzicht auf die ALND stimmten 41 % der SG-BCC-Panelisten bei 3/3 tumorfreien SLNs zu und 37 % der Panelisten, wenn 1/1 SLN tumorfrei ist. Aus deutscher Sicht ist die Frage nicht zu beantworten, weil unklar ist, ob der TLN entfernt wurde. Die Datenlage dazu ist spär- lich. Die deutsche Expertengruppe betont, dass auf eine ALND verzichtet werden kann, wenn sowohl der TLN als auch der SLN tu- morfrei ist. Entspricht der TLN dem SLN, reicht ein negativer SLN aus [14, 15]. Über 80 % der SG-BCC-Panelisten (82 %) empfehlen eine ALND, wenn eine Patientin mit cN1-Status (bioptisch gesi- chert) nicht oder nur marginal auf eine NAST angesprochen hat (ypN1). Die AGO Mamma hat für diese Situation (ypN+) die ALND empfohlen (▶ Abb. 1) [1]. cN0-Patientin mit positivem SLN nach NAST Die SG-BCC-Panelisten stimmten bei initial cN0-Patientinnen, aber positivem SLN (ypN1) darüber ab, ob in dieser Situation die Radiotherapie der Axilla in ausgesuchten Fällen („selected patients“) eine ALND ersetzen kann. ▪ Die SG-BCC-Panelisten lehnten dies mehrheitlich (62 %) bei 2/3 „positiven“ SLN ab, wenn mindestens eine Makrometasta- se (> 2 mm) vorliegt. ▪ Weist nur 1/3 SLNs eine Makrometastase (> 2 mm) auf, lehnten 48 % der SG-BCC-Panelisten die Axillabestrahlung statt ALND ab; 52 % votierten dafür. ▪ Bei Nachweis von ypN1mic (> 0,2–2 mm) oder ypN0(i+) (≤ 0,2 mm) in 1/3 SLNs befürworteten die SG-BCC-Panelisten mehrheitlich (72 bzw. 88 %) die axilläre Radiotherapie statt der ALND. Je mehr Tumorrest nach NAST vorhanden ist, desto mehr SG-BCC- Panelisten vertraten die Meinung, dass die alleinige Radiotherapie der Level I/II keinen ausreichenden therapeutischen Effekt hat, sodass eine ALND durchgeführt werden sollte. Die deutschen Expert*innen stimmen grundsätzlich zu, verweisen aber auf die deutlich differenzierteren AGO-Empfehlungen (▶ Abb. 1) [1]. Die AGO Mamma tendiert aufgrund der eingeschränkten Evidenz- grundlage stärker zur ALND. Bei LK-Befall nach NAST besteht ein erhöhtes Risiko für weitere befallene LK und dass es sich – anders als bei primärer Operation [16, 17] – jeweils um therapieresisten- te Zellen handelt, die unzureichend auf eine Bestrahlung anspre- chen. Bei insgesamt schlechter Datenlage müssen die derzeit lau- fenden Studien [13, 16, 18] abgewartet werden. Insgesamt spiegeln die SG-BCC-Fragen zum LK-Staging nach NAST die Kom- plexität der Situation nicht wider. ven LK nach NAST einen Einfluss auf die Notwendigkeit einer ALND. Die SG-BCC-Panelisten lehnten es mehrheitlich ab, zuguns- ten einer SLNE plus Radiotherapie auf eine ALND zu verzichten. Die deutsche Expertengruppe stimmt zu, da es keine Daten dazu gibt, dass die Entscheidung zur ALND nach NAST von der Morpho- logie oder dem intrinsischen Subtyp abhängt. TAD nach NAST? Das operative Vorgehen in der Axilla nach NAST ist nicht von der Tumorbiologie abhängig. Die deutsche Expertengruppe stimmt dem jeweiligen Mehrheitsvotum der SG-BCC-Panelisten zur TAD- Indikation zu – Optimierung und Standardisierung der Methode vorausgesetzt [13]: ▪ Die TAD ist eine adäquate Alternative zur Standard-ALND (60 %). ▪ Die TAD ist eine Option für c/pN1-Patientinnen mit Konversion zu ycN0 (90 %). ▪ Die TAD ist unabhängig vom Mammakarzinom-Subtyp eine Option (85 %). Auf dem SG-BCC wurde dieses Jahr keine neue Stellungnahme zur Operation der Brust nach NAST abgegeben. Es sollte aus deut- scher Sicht jedoch nicht unerwähnt bleiben, dass die Operation in den neuen, geschrumpften Tumorgrenzen laut AGO Mamma weiterhin Standard bleibt und damit eine sehr hohe BEO-Rate ermöglicht wird [1]. Operation, Radiotherapie und Brustrekonstruktion Vorgehen nach Mastektomie Zu der Frage, wie und wann Patientinnen einer Postmastektomie- Radiotherapie (PMRT) zugeführt werden sollten, votierten 32 % der SG-BCC-Panelisten für einen Expander als Platzhalter während der PMRT (vor geplanter Rekonstruktion), während 20 % erst be- strahlen und danach rekonstruieren würden. Die übrigen spra- chen sich für eine sofortige Rekonstruktion mittels Eigengewebes (25 %) bzw. für ein Implantat (ein- oder zweistufiges Vorgehen; 23 %) aus. Aus deutscher Sicht sind auch alle anderen Optionen möglich und sollten im Tumorboard und mit der Patientin besprochen werden (AGO ++) [1]. Bevorzugt wird die verzögerte autologe Rekonstruktion, ggf. mit vorübergehendem Expander. ▶ Abb. 2 zeigt den von der AGO Mamma empfohlenen Algorithmus zur Brustrekonstruktion [1]. Die Entscheidung zur Brustrekonstruk- tion, insbesondere der verzögerten Rekonstruktion, muss mit der Patientin individuell besprochen werden. Die deutschen Expert*innen verweisen auf ein erhöhtes Komplikationsrisiko (z. B. Kapselfibroserisiko), wenn nach Implantatrekonstruktion eine Bestrahlung durchgeführt wird. Axillaintervention unabhängig vom Subtyp Hypofraktionierung nach Rekonstruktion? Weder der Tumorsubtyp noch die jeweils verfügbaren post-neo- adjuvanten Therapieoptionen haben bei Patientinnen mit positi- Benötigt eine Patientin mit sofortigem Brustaufbau eine PMRT, sehen die SG-BCC-Panelisten (64 %) in der moderaten Hypofrak- Untch M et al. Behandlung von Patientinnen… Senologie 2021; 18: 163–181 | © 2021. The Author(s). 169

gruppe stimmt zu und ergänzt, dass sich die Prognose nach NACT mit verschiedenen Modellen bestimmen lässt [25–27]. da die NET in Deutschland kein Standard ist. Zudem liegt die Wahrscheinlichkeit einer pCR nach NET bei etwa 5 %. Post-neoadjuvante Therapie bei HER2-Positivität Bei Patientinnen mit HER2 +-Mammakarzinom und klinisch sus- pekten Lymphknoten bei Erstdiagnose (cN+), die unter neoadju- vanter Chemotherapie plus Trastuzumab und Pertuzumab eine pCR erreichen, empfehlen die SG-BCC-Panelisten (56 %), post- neoadjuvant mit Trastuzumab und Pertuzumab weiter zu behan- deln. War die Patientin bei Erstdiagnose cN0, sollte laut SG-BCC- Panelisten (70 %) post-neoadjuvant auf die zusätzliche Pertuzu- mab-Gabe verzichtet werden. Die deutsche Expertengruppe stimmt beiden Mehrheitsvoten zu. Die AGO Mamma empfiehlt die post-neoadjuvante Trastuzumab-Gabe (komplettiert auf 12 Monate) (LoE 2aC AGO++) bei niedrigem Rezidivrisiko und die zusätzliche Gabe von Pertuzumab nur bei hohem Risiko (cN+: LoE 2bC AGO+) [1]. Erreicht eine Patientin nach Standard-NAST keine pCR, ist die post-neoadjuvante Weiterbehandlung mit Trastuzumab Emtansin (T-DM1) für fast alle SG-BCC-Panelisten (89 %) die Therapie der Wahl. Dies entspricht der AGO-Empfehlung (LoE 1bB AGO+). Die Indikation für den post-neoadjuvanten Einsatz von T-DM1 besteht laut SG-BCC-Mehrheitsvotum (77 %) und deutschen Expert*innen auch bei kleinem Tumorrest (< 5 mm) [28]. Post-neoadjuvante Therapie beim TNBC Bei Patientinnen mit frühem TNBC und pCR nach NACT plus Im- muntherapie sehen die SG-BCC-Panelisten (85 %) keine Indikation für den post-neoadjuvanten Einsatz eines Checkpoint-Inhibitors. Die deutsche Expertengruppe stimmt zu. Noch liegen keine Über- lebensdaten aus klinischen Studien dazu vor. Erreicht die Patientin keine pCR, ist die Weiterbehandlung mit Capecitabin eine post-neoadjuvante Option. Die deutschen Ex- pert*innen stimmen dem Mehrheitsvotum der SG-BCC-Panelisten (88 %) zu. Die AGO Mamma empfiehlt bis zu 8 Zyklen Capecitabin (LoE 1bB AGO+). Die Studienteilnahme wird empfohlen (LoE 5D AGO+) [1], zum Beispiel an der SASCIA-Studie [29]. Post-neoadjuvante Therapie beim ER+/HER2–-Mammakarzinom Einstimmig (100 %) votierten die SG-BCC-Panelisten dafür, dass eine Patientin mit einem frühen, hormonsensiblen (ER+/HER2−) Mammakarzinom, die unter NET keine pCR in der Brust, aber ein gutes Ansprechen in der Axilla (pN0) erreicht hat, post-neoadju- vant eine Chemotherapie erhalten sollte. Die deutsche Experten- gruppe stimmt mit der Einschränkung zu, dass in Deutschland eine klassische (4- bis 6-monatige) NET nur selten eingesetzt wird und primär älteren oder Patientinnen mit deutlichen Komor- biditäten vorbehalten ist. Keine pCR nach NET Weitere SG-BCC-Fragestellungen zum Einsatz einer post-neoadju- vanten Chemotherapie, wenn die Patientin (ER+/HER2−) unter NET keine pCR erzielt hat, stellen sich in Deutschland nur selten, Duktales Carcinoma in situ (DCIS) Postoperative Bestrahlung beim ER+-DCIS? Der Verzicht auf eine postoperative Bestrahlung nach BEO eines ER+-DCIS mit ausreichendem Resektionsrand ist laut SG-BCC-Pa- nelisten (Mehrheitsvotum: 58 %) bei allen Patientinnen über 70 Jahre gerechtfertigt sowie grundsätzlich (kein Altersbezug in der Fragestellung) bei niedrigem biologischem („luminal-like“) oder genomischem (Multigentestung) Risiko (70 %) sowie bei niedrigem Grading (G1) (74 %). Zwei Drittel der SG-BCC-Panelis- ten (67 %) empfahlen den Verzicht auf die postoperative Bestrah- lung nur bei älteren Patientinnen (> 70 Jahre) mit mindestens einem der genannten Niedrigrisiko-Faktoren. Eine einfache Mehr- heit (53 %) sah dagegen eine Indikation für die postoperative Be- strahlung bei einem unifokalen DCIS (≤ 2 cm) ohne Nekrose, 74 % votierten für den Verzicht auf die Bestrahlung beim Grading 1. Die deutsche Expertengruppe verweist darauf, dass eine post- operative Bestrahlung nach BEO eines ER+-DCIS mit ausreichend freiem Schnittrand die Rezidivrate in der betroffenen Brust senkt, aber keine Auswirkungen auf das Gesamtüberleben hat [30]. Dies sollte mit der Patientin individuell diskutiert werden. Die Abstim- mungsergebnisse spiegeln aus Sicht der deutschen Expertengruppe wider, dass bei der Entscheidung für bzw. gegen die DCIS-Bestrah- lung nach BEO die Gesamtkonstellation und der Patientenwunsch Berücksichtigung finden sollten. Endokrine Therapie nach BEO und R0-Situation Wünscht eine Patientin mit ER+-DCIS als Rezidivprophylaxe zu- sätzlich zur postoperativen Bestrahlung eine endokrine Therapie, stehen verschiedene Optionen zur Verfügung [1]. Die überwie- gende Mehrheit des Panels sprach sich für eine endokrine Thera- pie aus (83 %), mit Tamoxifen in der Standarddosierung (20 mg/d) oder in erniedrigter Dosierung (5 mg/d) oder mit einem Aromata- sehemmer (AI). Die AGO Mamma sieht die endokrine Therapie als Zusatz zur ad- juvanten Bestrahlung als Option für den Einzelfall (AGO+/−). Ist eine endokrine Therapie geplant, sind alle aufgeführten Möglichkeiten (Tamoxifen 20 mg, Tamoxifen 5 mg, AI [nur bei postmenopausalem Status]) eine Option [1]. Die deutschen Expert*innen betonen, dass die endokrine Therapie-Indikation in Abhängigkeit von möglichen Risikofaktoren, potenziellen Nebenwirkungen und dem Patienten- wunsch gestellt wird. Die Patientin sollte darüber aufgeklärt wer- den, dass die endokrine Therapie nicht mit einem Gesamtüberle- bensvorteil einhergeht, aber insbesondere das Risiko für ein kontralaterales Zweitkarzinom verringern kann (LoE 1a) [1]. Radiotherapie Stellenwert des Boost Die Frage der routinemäßigen Boost-Bestrahlung nach BEO und WBRT bei Patientinnen mit frühem invasivem Mammakarzinom Untch M et al. Behandlung von Patientinnen… Senologie 2021; 18: 163–181 | © 2021. The Author(s). 171

Radiotherapie nach NACT Oxford prätherapeutisch posttherapeutisch RT-BET PMRT RT-LAW* LoE lokal fortgeschritten pCR/keine pCR cT1/2 cN1+** cT1/2 cN1+** cT1/2 cN0 (Sonogr. obligat) ypT1+ o. ypN1+ (keine pCR) ypT0/is ypN0 ypT0/is ypN0 ja ja ja ja ja ja ja ja Risikofälle1 nein nein 1a/1a/1a 1a/2b/2b 2b/2b/2b 2b/2b/2b GR A/A/A A/B/B B/B/B A/B/B AGO ++/++/++ ++/+/+ +/+/+ +/−/− lokal fortgeschritten: T3–4 oder cN2–N3 1 Kriterien für hohes Rezidivrisiko: pN0 prämenopausal hohes Risiko: zentraler oder medialer Sitz, und (G2–3 und ER/PR-negativ) prätherapeutisch pN1a/cN+* hohes Risiko: zentraler oder medialer Sitz und (G2–3 oder ER/PR-negativ) oder prämenopausal, lateraler Sitz und (G2–3 oder ER/PR-negativ) * ** bez. Erfassung von Axilla-Level I/II s. Folien „Zusätzliche RT der Axilla nach primärer Operation“/ „Zusätzliche RT der Axilla nach neoadjuvanter Chemotherapie“ durch Stanzbiopsie gesichert ▶ Abb. 4 Empfehlungen der AGO Mamma zum Einsatz der Radiotherapie nach neoadjuvanter Systemtherapie, nach: [1]. Quelle: mit freundlicher Genehmigung der AGO Mamma. Bestrahlung der Lymphabflussgebiete (RNI) nach NAST Ein weiterer Fokus der SG-BCC-Abstimmung war der Stellenwert der RNI nach NAST beim TNBC bzw. HER2 +-Mammakarzinom ab Stadium II. Bei klinisch unauffälligen LK vor NACT (cN0) sah eine deutliche Mehrheit der SG-BCC-Panelisten bei pCR des Primärtu- mors keine RNI-Indikation (TNBC: 86 %; HER2 +: 90 %). Bei pCR-Pa- tientinnen im Stadium II/III und klinisch suspekten LK (cN1) vor NACT empfahlen dagegen 70 % (TNBC) bzw. 65 % (HER2 +) trotz pCR des Primärtumors routinemäßig eine RNI-Indikation. Nur 26 % (TNBC) bzw. 30 % (HER2 +) beschränkten dies auf Patientin- nen mit Stadium III. Die deutsche Expertengruppe betont mit Verweis auf die Emp- fehlung der AGO Mamma, dass die RNI-Indikation risikoadaptiert erfolgen sollte (▶ Abb. 4) [1]. Sie stimmt daher den SG-BCC-Voten bei der cN0-Patientin uneingeschränkt zu. Bei cN1-Patientinnen mit initial Stadium III besteht dagegen trotz pCR eine RNI-Indika- tion. Im Stadium II sollte die RNI-Indikation in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren mit der Patientin besprochen werden. Ältere Patientinnen mit Lebenserwartung > 10 Jahre Laut AGO Mamma kann bei einer brusterhaltend operierten Pa- tientin mit kleinem ER+/HER2−-invasivem Mammakarzinom (pT1pN0) und einer Lebenserwartung von unter 10 Jahren nach individueller Beratung und unter Inkaufnahme eines erhöhten Ri- sikos für ein intramammäres Rezidiv auf eine adjuvante Bestrah- lung verzichtet werden. Voraussetzung ist, dass das Karzinom komplett reseziert (R0) wurde und die Patientin eine adjuvante endokrine Therapie erhält (LoE 1aB AGO+) [1]. Auf dem SG-BCC ging es um die Frage, ob bei älteren bruster- haltend operierten Patientinnen (> 70 Jahre) mit ER+/HER2 −-Mammakarzinom und einer Lebenserwartung von über 10 Jah- ren auf die Bestrahlung nach BEO verzichtet werden kann. Mehr- heitlich wollten die SG-BCC-Panelisten diese Option weder gene- rell empfehlen (90 %) noch generell ausschließen (73 %). Einen Verzicht auf die zusätzliche Bestrahlung halten die SG-BCC-Pane- listen (88 %) insbesondere bei Patientinnen mit einem kleinen ER +/HER2−-Mammakarzinom (< 2,5 cm) und niedrigem klinischem bzw. genomischem Risiko für möglich. Laut SG-BCC-Mehrheitsvo- tum sollte bei größeren Tumoren (> 2,5 cm/N0; Mehrheitsvotum: 80 %), bei einem positiven SLN (90 %) sowie bei ungünstigen klini- schen/biologischen Faktoren bzw. hohem genomischem Risiko (92 %) nicht auf die Bestrahlung verzichtet werden. Aus deutscher Sicht erfordert die Entscheidung für bzw. gegen eine adjuvante Bestrahlung bei älteren Frauen mit Niedrigrisiko- Mammakarzinom eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung. Stu- diendaten liegen bislang nur mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu ca. 10 Jahren vor [39]. Wichtige Alternativen für die ältere Patientin, die die Risiko-Nutzen-Abwägung zukünftig beeinflus- sen können, sind die Teilbrustbestrahlung oder ggf. auch die ul- tra-hypofraktionierte Bestrahlung [1]. Intraoperative Radiotherapie Insgesamt stimmten 61 % der SG-BCC-Panelisten überein, dass es Patientinnen gibt, die für die alleinige intraoperative Bestrahlung (IORT) infrage kommen. Die deutschen Expert*innen stimmen zu. Die AGO Mamma sieht in der alleinigen intraoperativen Bestrah- lung eine Therapiealternative für Patientinnen > 70 Jahre mit nied- rigem Rezidivrisiko (LoE 1bA AGO+) sowie im Einzelfall für Patien- tinnen > 50 Jahre (LoE 1bA AGO+/−) [1]. Aufgrund der methodischen Limitationen der TARGIT-A-Studie [40, 41] kann keine generelle Empfehlung zugunsten der alleinigen IORT gege- ben werden [22]. Adjuvante Systemtherapie beim ER+-Mammakarzinom Allgemeine Überlegungen Jeweils 50 % der SG-BCC-Panelisten definierten den Schwellen- wert bei ≥ 1 % bzw. ≥ 10 % immunhistochemisch nachgewiesener Untch M et al. Behandlung von Patientinnen… Senologie 2021; 18: 163–181 | © 2021. The Author(s). 173

zusätzliche OFS (LoE 2bC AGO++). Die Behandlung mit Tamoxi- fen/OFS sollte nur so lange eingesetzt werden, wie sie von der Pa- tientin vertragen wird und sie eindeutig prämenopausal ist. Be- steht initial eine Chemotherapie-Indikation, ist dies ein Hinweis auf ein hohes Risiko. Nach Beendigung der Chemotherapie ist da- her laut AGO-Empfehlung Tamoxifen/OFS bzw. AI/OFS eine Opti- on bei Wiedereintritt der Ovarialfunktion innerhalb von 24 Mona- ten [1]. Die deutschen Expert*innen stimmen daher dem Mehrheits- votum der SG-BCC-Panelisten nicht zu, die mehrheitlich (71 %) bei prämenopausalen Patientinnen im klinischen Stadium II grundsätzlich eine OFS empfahlen. Bei einer Patientin < 40 Jahre würden sogar 94 % die zusätzliche OFS einsetzen. Die Fragestel- lung ist aus deutscher Sicht nicht differenziert genug. Die Indika- tion für die zusätzliche OFS orientiert sich am Rezidivrisiko. Weder Alter noch Tumorstadium spielen als Einzelfaktoren eine Rolle für die Risikoeinschätzung. Weist eine Patientin mit ER+/HER2−-Mammakarzinom im Sta- dium II nach initialer Chemotherapie weiterhin einen prämeno- pausalen Hormonstatus auf, stellt sich die Frage, welche adjuvan- te endokrine Therapie sich anschließen sollte. Eine OFS-Indikation (plus Tamoxifen) bei allen Patientinnen sehen 43 % der SG-BCC- Panelisten, während 52 % die zusätzliche OFS nur bei „hohem Risi- ko“ (Alter < 40 Jahre, Lymphknotenbefall [N+], hohes Ki-67 und/ oder Luminal-B-Karzinom bzw. intermediäres oder hohes Risiko laut Genexpressionsanalyse) einsetzen. In einer separaten Abstim- mung votierten 94 % der SG-BCC-Panelisten grundsätzlich dafür, bei einer Patientin mit einem Rezidivrisiko, das eine Chemothera- pie-Indikation begründet, im Rahmen der endokrinen Therapie eine OFS einzusetzen, wenn die Patientin weiterhin prämenopau- sal ist. Aus Sicht der deutschen Expertengruppe spiegeln die Abstim- mungsergebnisse wider, dass unabhängig vom Stadium zwischen Patientinnen mit niedrigem und jenen mit hohem Rezidivrisiko differenziert werden muss und nur bei erhöhtem Risiko eine OFS-Indikation besteht [1]. Die Chemotherapie-Indikation ist ein Surrogatmarker für ein hohes Risiko. Rolle von Multigensignaturen bei der endokrinen Therapie Für eine prämenopausale Patientin mit ER+/HER2−-Mammakarzi- nom ohne Lymphknotenbefall und mit niedrigem genomischem Risiko, zum Beispiel einem RS 16–25, sahen die SG-BCC-Panelis- ten mehrheitlich (53 %) eine OFS-Indikation zusätzlich zu Tamoxi- fen oder einem AI. Jeweils knapp ein Viertel empfahl nur Tamoxi- fen (22 %) bzw. zusätzlich zur endokrinen Therapie eine Chemotherapie (24 %). Die deutsche Expertengruppe kann sich dem Mehrheitsvotum nicht komplett anschließen. Laut AGO Mamma [1] kann für dieses Kollektiv bei individuell erhöhtem Rezidivrisiko eine Chemothera- pie plus endokrine Therapie sinnvoll sein [44]. Dies muss mit der aufgeklärten Patientin besprochen und individuell entschieden werden. Hat besagte Patientin 1–3 befallene LK bei niedrigem genom- ischem Risiko (z. B. RS ≤ 25), empfahlen 30 % der SG-BCC-Panelis- ten eine Chemotherapie gefolgt von oraler endokriner Therapie, während 17 % eine orale endokrine Therapie plus OFS ablehnten. Jeweils gut ein Viertel sah beide Therapieoptionen als adäquat an, jeweils 26 % würden eine Chemotherapie bzw. die rein endokrine Therapie bevorzugen. Bezogen auf die OFS-Indikation ergänzen die deutschen Ex- pert*innen, dass diese unabhängig vom genomischen Risiko zu stellen ist. Bislang gibt es keine Daten, die einen Zusammenhang zwischen OFS-Indikation und genomischem Testergebnis eindeu- tig belegen. Bestimmung der Östradiol-Spiegel unter OFS? Für Patientinnen unter OFS empfahlen 53 % der SG-BCC-Panelis- ten eine routinemäßige Messung der Östradiol-Spiegel, während 47 % die routinemäßige Messung ablehnten. Aus deutscher Sicht ist eine routinemäßige Messung nicht eindeutig indiziert. Dies entspricht dem 50 : 50-Votum der Panelisten. Eine Messung sollte nach Hysterektomie zur Festlegung des Menopausenstatus erfol- gen und kann auch bei endokriner Therapie mit einem AI plus GnRH-Analogon zur Verifizierung der ovariellen Suppression sinn- voll sein. Chemotherapie-Effekt bei prämenopausalen Patientinnen Die Wirksamkeit der Chemotherapie basiert bei prämenopausalen Patientinnen neben dem zytotoxischen Effekt auch auf der durch die Chemotherapie induzierten ovariellen Suppression – speziell bei Patientinnen mit günstigen biologischen Faktoren (positiver ER/PR-Status, gut differenziertes Karzinom, niedriger Ki-67-Wert, niedriges genomisches Risiko). Wie hoch der durch die Chemo- therapie ausgelöste endokrine Effekt ist, wird diskutiert. Das Ab- stimmungsergebnis der SG-BCC-Panelisten war sehr heterogen. Aus deutscher Sicht ist eine Differenzierung zwischen zytotoxi- schem und durch die Chemotherapie induziertem endokrinem Ef- fekt nicht möglich und für den klinischen Alltag nicht umsetzbar. Wirksame Chemotherapie-Regime Bei einer Patientin mit ER+/HER2−-Mammakarzinom im Stadium I/II ohne LK-Befall und Chemotherapie-Indikation empfahlen die SG-BCC-Panelisten mehrheitlich (34 %) ein anthrazyklin-/cyclo- phosphamid-/taxanbasiertes Regime, zzgl. 6 %, die ein dosisdich- tes anthrazyklinhaltiges Regime wählten. Ein anthrazyklinfreies Regime mit entweder 4 (32 %) oder 6 Zyklen (12 %) Taxan/Cyclo- phosphamid (TC) favorisierten 44 % der Panelisten. Das breite Ab- stimmungsvotum entspricht den Empfehlungen der AGO Mamma [1]. Die deutschen Expert*innen verweisen auf die Standardthera- pien der AGO Mamma [1]. Welche Chemotherapie eingesetzt wird, muss individuell mit der Patientin und unter Berücksichti- gung potenzieller Nebenwirkungen entschieden werden. Anthra- zyklinfreie Standard-Chemotherapien gelten bei Patientinnen mit niedrigem Nodalbefall grundsätzlich als äquieffektiv zu den an- thrazyklinhaltigen Standardtherapien. Für das TC-Schema ist nur bei Gabe von 6 Zyklen (6 × Docetaxel/Cyclophosphamid) eine Äquieffektivität zu den Standard-Anthrazyklin-Taxan-Sequenzen nachgewiesen. Untch M et al. Behandlung von Patientinnen… Senologie 2021; 18: 163–181 | © 2021. The Author(s). 175

Therapie ist möglich, wird aber wegen eines möglicherweise kumulierenden kardialen Risikos nicht favorisiert. T-DM1 statt Trastuzumab/Paclitaxel? Zwei Drittel der SG-BCC-Panelisten (69 %) sehen keine Indikation für T-DM1 in der adjuvanten Situation bei Patientinnen mit HER2 +-Mammakarzinom im Stadium I, während 31 % T-DM1 unter be- sonderen Bedingungen adjuvant einsetzen würden. Die deutsche Expertengruppe stimmt zu und ergänzt, dass T-DM1 für diese Si- tuation nicht zugelassen ist und entsprechend validierte Daten fehlen. Adjuvante Systemtherapie beim TNBC Adjuvante PD1-/PD-L1-gerichtete Therapie beim TNBC? Gut 90 % der SG-BCC-Panelisten sahen bei Patientinnen mit TNBC im Stadium II/III keine Indikation für den Einsatz von PD-/PD L1- gerichteten Immuncheckpoint-Inhibitoren zusätzlich zur adjuvan- ten Chemotherapie. Die deutschen Expert*innen stimmen dem SG-BCC-Mehrheitsvotum zu und verweisen auf unzureichende Daten sowie die fehlende Zulassung der Immuncheckpoint-Inhibi- toren beim frühen TNBC. Für die adjuvante Behandlung wird auf die derzeit laufende Alexandra-Studie [10] hingewiesen. Sie er- gänzen, dass Patientinnen mit frühem TNBC und Chemothera- pie-Indikation primär neoadjuvant behandelt werden sollten [1]. Adjuvanter Einsatz der PARP-Inhibition? Eine hoffnungsvolle therapeutische Perspektive ist beim frühen BRCA1/2-assoziierten Mammakarzinom der Einsatz von PARP-Inhi- bitoren. Mit Blick auf die zukünftigen Ergebnisse der OlympiA-Stu- die [3] gaben 48 % der SG-BCC-Panelisten an, den adjuvanten Ein- satz von Olaparib beim BRCA1/2-assoziierten Mammakarzinom zu befürworten, falls sich in der OlympiA-Studie beim invasiven krank- heitsfreien Überleben (iDFS) nach 3 Jahren Nachbeobachtungszeit ein absoluter Vorteil im Olaparib-Arm von > 5 % gegenüber dem Kontrollarm zeigen sollte. Aus deutscher Sicht müssen die auf der ASCO Jahrestagung vorgestellten Studienergebnisse abgewartet werden, bevor eine Stellungnahme möglich ist. Operative Fragestellungen Erneute BEO plus Bestrahlung möglich? Wird bei einer Patientin mehr als 5 Jahre nach Operation des Primärtumors mit nachfolgender Bestrahlung ein intramammäres Rezidiv und/oder ein ipsilaterales Zweitkarzinom in der Brust diag- nostiziert, sehen knapp zwei Drittel (63 %) der SG-BCC-Panelisten in einer erneuten BEO plus erneuter Bestrahlung eine geeignete Alter- native zur Mastektomie. Die deutschen Expert*innen stimmen grundsätzlich zu, schränken aber ein, dass die Mastektomie primär empfohlen wird (LoE 3b AGO++). Die erneute BEO ist laut AGO Mamma eine Alternative, wenn nachfolgend eine (Teilbrust-) Bestrahlung möglich ist (LoE 2bB AGO+) [1]. BEO für welche Rezidivpatientinnen? Mehrheitlich sehen die SG-BCC-Panelisten bei Patientinnen mit intramammärem Rezidiv in der erneuten BEO eine Option, wenn es sich um eine Niedrigrisikosituation (kleines Karzinom vom Luminal-A-Typ) handelt (Mehrheitsvotum: 81 %) oder wenn die Erstdiagnose mindestens 5 Jahre zurückliegt (Mehrheitsvotum: 64 %). Die deutsche Expertengruppe stimmt zu, dass bei einem kleinen Karzinom und/oder Luminal-A-Typ eine BEO vertretbar ist. Die Zeit ab Erstdiagnose ist zwar ein wichtiger Faktor, spielt aber für die Frage der erneuten BEO eine untergeordnete Rolle. Zudem ist ein zeitlicher Schwellenwert nicht zu definieren. Je län- ger die Erstdiagnose zurückliegt, desto wahrscheinlicher ist, dass kein lokales Rezidiv, sondern ein Zweitkarzinom vorliegt. Im klini- schen Alltag ist die Unterscheidung jedoch oft nicht eindeutig möglich. Kommt eine erneute Bestrahlung für eine Patientin mit intra- mammärem Rezidiv nicht in Betracht, stellt sich die Frage, ob eine BEO sinnvoll ist. Die SG-BCC-Abstimmung war 50 : 50, was die Komplexität der Entscheidungsfindung widerspiegelt. Kommt eine Strahlentherapie nach BEO nicht infrage, sollte mit der Patientin primär die Mastektomie mit möglicher Rekonstruktion besprochen werden (LoE 3bB AGO++) [1]. Verzicht auf eine Axilla-Operation? Mehrheitlich (83 %) waren die SG-BCC-Panelisten der Meinung, dass bei Patientinnen jenseits des 70. Lebensjahres auf eine Axil- la-Operation verzichtet werden kann, wenn klinisch keine suspek- ten LK (cN0) vorliegen. Nur 17 % würden „niemals“ auf eine Axilla- Operation bei diesen Patientinnen verzichten. Die deutschen Ex- pert*innen weisen darauf hin, dass die Entscheidung nicht allein vom Alter der Patientin abhängt, sondern Komorbiditäten, das Re- zidivrisiko und mögliche therapeutische Konsequenzen zu beach- ten und mit der Patientin zu diskutieren sind. Die Entscheidung für oder gegen die Axilla-Operation sollte nur nach ausführlicher Aufklärung getroffen werden. Dies spiegelt sich auch in den Emp- fehlungen der AGO Mamma wider [1]. Die deutschen Expert*in- nen verweisen zudem auf die INSEMA-Studie [52]. Kein OP-Verzicht nach NAST Die Frage, ob bei einer Patientin mit frühem Mammakarzinom, die unter NAST eine klinische und radiologisch bestätigte komplette Remission erzielt hat, auf die Operation verzichtet werden kann, verneinten die SG-BCC-Panelisten mit deutlicher Mehrheit (86,00 %). Die deutschen Expert*innen stimmen diesem Votum und der Empfehlung zu, im Rahmen einer ALND die interkostobra- chialen Nerven standardmäßig zu erhalten (Mehrheitsvotum: 84 %). Operatives Vorgehen in der Axilla Kein klares Mehrheitsvotum erzielten die SG-BCC-Panelisten bei der Frage, ob es sinnvoll ist, bei hoher Tumorlast in der Axilla (> 5 LK befallen) mehr als 10 LK zu entfernen. Die deutschen Ex- pert*innen weisen darauf hin, dass die ALND in ihren anatomi- schen Grenzen definiert ist und sich nicht an der Zahl der entfern- Untch M et al. Behandlung von Patientinnen… Senologie 2021; 18: 163–181 | © 2021. The Author(s). 177

Fabre, Novartis, Abbvie, Molecular Health, Agendia, GSK. Prof. Peter A. Fasching erhielt Zuschüsse von Biontech, Cepheid sowie Honoraria von Novartis, Pfizer, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Esai, Merck Sharp & Doh- me, Lilly, Pierre Fabre, SeaGen, Roche, Hexal, Agendia. Prof. Dr. med. Sara Y. Brucker erhielt Honoraria von Roche, Novartis, Pfizer, AstraZene- ca, Teva. Prof. Dr. med. Wilfried Budach hat keinen Interessenkonflikt. Prof. Dr. med. Carsten Denkert erhielt Honoraria von Novartis, Roche, MSD Oncology, Daiichi Sankyo, Molecular Health, AstraZeneca, Merck sowie Forschungsförderung (an die Institution) von Myriad Genetics und Roche. Er war Mitgründer und (bis 2016) Shareholder von Sividon Diag- nostics. Er ist Miterfinder der VMscope-Software zur Bestimmung von Ki-67. Renate Haidinger hat keinen Interessenkonflikt. Prof. Jens Huober erhielt Honoraria von Celgene, Roche, Novartis, Hexal, Pfizer, AstraZe- neca, Lilly, Amgen, Eisai, MSD sowie Forschungsunterstützung von Cel- gene, Hexal, Novartis und Travel Grants von Roche, Novartis, Daiichi und Celgene. Prof. Christian Jackisch erhielt Honoraria von AstraZeneca, Lilly, Celgene, Novartis, Pfizer, Roche und Forschungsunterstützung von Exact Sciences. Prof. Wolfgang Janni erhielt Honoraria von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Genomic Health, Hexal, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Tesaro, Teva. Prof. Cornelia Kolberg- Liedtke erhielt Honoraria von Roche, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Hexal, Amgen, Eisai, SonoScape sowie Honorare für Berater- tätigkeit von Phaon Scientific, Novartis, Pfizer, Celgene sowie For- schungsunterstützung von Roche, Novartis, Pfizer, Travel Grant von Novartis und Roche sowie Anstellung bei Palleos Healthcare sowie Managing Director und Gesellschafterin bei Phaon Scientific. Dr. med. David Krug erhielt Honoraria von Merck Sharp & Dohme. Prof. Thorsten Kühn erhielt Honoraria von Celgene, Roche, Pfizer sowie Forschungsun- terstützung von Mammotome, Merit Medical, Pfizer. Prof. Dr. med. Sibylle Loibl erhielt Honoraria von AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Celgene, Chugai, Daiichi Sankyo, Eirgenix, GSK, Immunomedics, Ipsen, Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Prime/Medscape, Puma, Roche, Samsung, Seagen, Teva, Vifor und hat einen Patentantrag EP14 153 692.0 laufen. Prof. Diana Lüftner erhielt Honoraria von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Pfizer, Novartis, Amgen, Roche, Loreal, Teva, GSK und Eli Lilly. Prof. Volkmar Müller erhielt Honoraria von Amgen, Astra Zeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, MSD, Novartis, Roche, Teva, Seattle Genetics sowie für Beratertätigkeit von Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Tesaro, Seattle Genetics, Neltar sowie Reisekosten von Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo und Forschungsunterstützung an den Arbeitgeber von Novarts, Roche, Seattle Genetics, Genentech. Prof. Andreas Schneeweiss erhielt Honoraria von Celgene, Roche, Pfizer, AstraZeneca, Novartis, MSD, Tesaro, Lilly sowie Forschungsunterstützung von Celgene, Roche, AbbVie, Molecular Partner sowie Travel Grant von Celgene, Roche und Pfizer. Prof. Dr. Marc Thill erhielt Honorare und Reiseunterstützung von Amgen, AstraZeneca, Aurikamed, Becton and Dickinson, BiomʼUp, Celgene, Clearcut, Connect Medica, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sci- ences, Grünenthal, Hexal, I-Med Institute, Lilly, MCI, Medtronic, MSD, Neodynamics, Norgine, Novartis, OnkoLive, OmniaMed, Organon, pfmMedical, Pfizer, Roche, Seagen, Sysmex, Tesaro, Teva, RTI Surgical, Vifor und Forschungsunterstützung von Endomagnetics und Exact Sci- ences. Prof. Nadia Harbeck erhielt Honoraria von AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Lilly, MSD, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Seattle Genetics. Prof. Christoph Thomssen erhielt Honoraria von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Mylan, Nanostring, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma, Roche, Vifor und Forschungsunterstützung von American Diagnostica, Affymetrix, Nanostring. Literatur [1] AGO Kommission Mamma. Diagnostik und Therapie früher und fortge- schrittener Mammakarzinome (März 2021). 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Forum der Industrie CDK4/6-Inhibition beim HR+/HER2– fortgeschrittenen Mammakarzinom Real World Evidence (RWE) wird zunehmend ergänzend zu Daten aus randomisierten klinischen Studien eingesetzt, um die Hete- rogenität der Patienten/-innen im Versor- gungsalltag abzubilden und so die Wirksam- keit einer Therapie in der klinischen Praxis noch besser zu verstehen und Behandlungs- entscheidungen zu treffen. „Zu dem CDK4/ 6-Inhibitor Palbociclib1 gibt es bereits um- fangreiche Daten aus der klinischen Praxis. Unter anderem konnte durch eine US-ameri- kanische Studie bereits 2018 eine hohe The- rapiezufriedenheit unter Palbociclib-Patien- ten/-innen gezeigt werden“, erläuterte Prof. Michael Patrick Lux, Paderborn2. Auch auf Daten aus Europa ging Lux ein: „Ergebnisse aus IRIS bestätigen die Wirksamkeit und Ver- träglichkeit von Palbociclib in der klinischen Praxis in Deutschland sowie in anderen euro- päischen Ländern.“ Derzeit startet zudem ein neues Forschungs- vorhaben in Deutschland: Die nichtinter- ventionelle Studie (NIS) PERFORM wird Patientinnen und Patienten mit HR+/HER2– fortgeschrittenem Brustkrebs einschließen, die eine endokrinbasierte Erstlinientherapie mit Palbociclib erhalten. Über eine Gesamt- studiendauer von 7,5 Jahren sollen neben dem primären Endpunkt PFS über sekundäre Endpunkte wie PFS2 und PFS3 auch Therapie- sequenzen in der Behandlung dargestellt werden. Zudem werden Lebensqualitätsda- ten über alle Therapielinien hinweg erfasst. Ergänzend erhebt die Studie Daten zu geneti- scher und molekularpathologischer Testung und könnte so mögliche Versorgungslücken wie auch Veränderungen im Testverhalten zeigen. „Durch die PERFORM-Studie erhoffen wir uns insbesondere auch Daten zu seltene- ren Subgruppen – wie Männern oder Patien- ten/-innen mit Hirnmetastasen“, so Lux. Chemotherapie könnte in der Erstlinie noch reduziert werden „Aus Registern wissen wir beispielsweise, dass CDK4/6-Inhibitoren im Behandlungsalltag bereits häufig eingesetzt werden. Wir sehen aber auch, dass der Einsatz der Chemothera- pie in der Erstlinie durch die endokrinbasierte Kombinationstherapie sicherlich noch weiter reduziert und in spätere Therapielinien verla- gert werden könnte, um den Patienten/-in- nen eine möglichst lange Zeit mit guter Lebensqualität zu ermöglichen“, erläuterte Prof. Achim Wöckel, Würzburg, anhand der Daten der Registerstudien OPAL und PRAEG- NANT. Nach einer Pressemitteilung (Pfizer) 1 2 Ibrance®, Pfizer Deutschland GmbH, Berlin Virtuelles Meet the Experts „Real World Data – Evidenzlage am Beispiel der CDK4/6- Inhibi- tion beim fortgeschrittenen Mammakarzi- nom“, veranstaltet von Pfizer im April 2021 Test zur Nutzenvorhersage von Chemotherapien bei nodal positivem Brustkrebs im Frühstadium Der Test Oncotype DX Breast Recurrence Score®1 wird vom National Comprehensive Cancer Network (NCCN) in den aktualisier- ten Brustkrebsleitlinien als einziger Test anerkannt, der zur Nutzenvorhersage von Chemotherapien bei Patientinnen mit Brust- krebs im Frühstadium und 1 bis 3 positiven axillären Lymphknoten, einschließlich Mikro- metastasen, eingesetzt werden kann. Für ihn liegt die umfassendste Evidenz bei nodal ne- gativen und postmenopausalen, nodal posi- tiven Patientinnen vor. Daher wurde der Oncotype-DX®-Test jetzt als einziger Test als „bevorzugt/preferred“ für beide Patienten- gruppen eingestuft. Zusätzlich ist dieser Test mit der Empfehlung „ernsthafte Erwä- gung/strongly consider“ Teil der NCCN-Be- handlungsalgorithmen für nodal negative und postmenopausale, nodal positive Pa- tientinnen. Die Behandlungsalgorithmen übernehmen dabei die Kriterien für die Emp- fehlung für oder gegen eine Chemotherapie aus den Studien TAILORx und RxPONDER. Diese Aktualisierung der Leitlinie resultiert aus den ersten Ergebnissen der Studie RxPONDER. Als eine der größten klinischen Studien bei Patientinnen mit nodal positi- vem, hormonrezeptor(HR)positivem, HER2- negativem Brustkrebs im Frühstadium wur- den im Rahmen der RxPONDER-Studie über 5000 Frauen mit bis zu 3 positiven Lymph- knoten untersucht. Im Rahmen der Studie konnte definiert werden, unter welchen Voraussetzungen eine Chemotherapie bei Patientinnen mit einem Recurrence-Score®- Ergebnis von 0 bis 25 von zusätzlichem Nutzen ist oder nicht. RxPONDER ergab, dass bei postmenopau- salen Frauen mit Recurrence-Score®-Ergeb- nissen von 0 bis 25 kein Nutzen einer Che- motherapie beobachtet wurde – und zwar unabhängig von der Zahl der betroffenen Lymphknoten, dem Grading oder der Grö- ße des Tumors. Die jetzige Zwischenaus- wertung der Studie legt nahe, dass diese Patientinnengruppe eine solche Behand- lung und die damit assoziierten Nebenwir- kungen vermeiden kann. Dazu konnte gezeigt werden, dass prämenopausale Pa- tientinnen mit einem Recurrence-Score®- Ergebnis von 0 bis 25 nach 5 Jahren einen Chemotherapienutzen von 2,9 % in Bezug auf ein Fernrezidiv haben. Derzeit erhält die Mehrheit der Patientin- nen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit befallenen Lymphknoten eine Chemotherapie, obwohl bei bis zu 85 % von ihnen ein Recurrence- Score®-Ergebnis von 0 bis 25 zu erwarten wäre. Nach einer Pressemitteilung (Exact Sciences) 1 Oncotype DX Breast Recurrence Score® Test, Exact Sciences Deutschland GmbH, Köln Senologie 2021; 18 | © 2021. Thieme. All rights reserved. Die Artikel in dieser Rubrik stehen außerhalb der Verantwortung der Herausgeber. 183

Brustbewusst. 4-MAL JÄHRLICH Einstiegspreis für Neuabonnenten Informiert Sie über neue Methoden der Mammadiagnostik, neue Therapieverfahren bei Mamma-Erkrankungen und Neues bei OP-Techniken und minimal-invasiven Verfahren. Außerdem geht es um wichtige Themen wie Mammografie-Screening, Palliativmedizin, Versorgungsforschung, Qualitätssicherung, Benchmarking und Ökonomie sowie Informationen aus der Leitlinien-/Zertifizierungskommission. Als Autor haben Sie die Option, Ihre Ersteinreichung Open Access zu publizieren. © Ana/stock.adobe.com. Edited by Thieme www.thieme.de/senologie

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