CRM Blickpunkt Medizin

BLICKPUNKT MEDIZIN Herausforderungen Dia gno se Dengue: Akute Infektion – durchgemachte Infektion – „Impf-Dengue“: Gezielte Reiseanamnese und differenzierte Testverfahren sind entscheidend Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) verkündet für 2024 mehr Fälle von Den- gue als je zuvor – auch in Deutschland schnellen die Zahlen bei Reiserückkehrenden in die Höhe [1, 2]. Im niedergelassenen Bereich stehen Ärztinnen und Ärzte deshalb immer häufiger vor der Frage, wie sie Dengue diagnostizieren können und welche Schritte im Verdachtsfall einzuleiten sind. In dem vorliegenden Blickpunkt Medizin geben Prof. Dr. med. Tomas Jelinek vom Berliner Centrum für Reise- und Tropenme- dizin (BCRT), Prof. Dr. med. Jonas Schmidt-Chanasit vom Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin in Hamburg und Prof. Dr. Tino F. Schwarz vom Klinikum Würz- burg Mitte einen Überblick über Symptome einer Dengue-Infektion und Tipps zum diagnostischen Vorgehen. Die Zahl der Dengue-Fälle steigt seit Jahren weltweit an. Die WHO verzeichnete 2023 mit 6,5 Millionen gemeldeten Fällen und mehr als 7500 Todesfällen einen histori- schen Höchststand [1]. Für 2024 wurden der WHO bis zum 25. Oktober 12,7 Millio- nen Fälle mit bereits 8791 Todesfällen gemeldet – nochmal ein deutlicher Anstieg gegenüber dem Vorjahr [3]. Die Dunkelzif- fer wird aufgrund der häufig asymptomati- schen oder milden Verläufe sogar auf welt- weit 100–400 Millionen Infektionen pro Jahr geschätzt [1]. Fallzahlen in Europa steigen Dem European Centre for Disease Pre- vention and Control (ECDC) werden seit 2010 Fälle der autochthonen Dengue-Virus Übertragung innerhalb Europas übermittelt [4]. In den ersten Jahren trat dies nur selten auf. 2022 waren es 65 Fälle in Frankreich und 6 weitere auf Ibiza. 2023 beliefen sich die Fallzahlen auf 45 in Frankreich, 82 in Italien und 3 in Spanien. 2024 wurden bis zum 25. Oktober 82 Fälle in Frankreich, 199 in Italien und 8 in Spanien gemeldet. Dengue ist gemäß Infektionsschutzgesetz (IfSG) eine meldepflichtige Erkrankung, deren Dia gno se sich nicht auf das ärztliche Budget niederschlägt. Bei Reiserückkehren- den nach Deutschland hat Dengue inzwi- schen die Malaria überholt [2]. Nach dem bisherigen Höchststand von 1176 Fällen im Jahr 2019 wurden dem Robert Koch- Institut (RKI) in diesem Jahr bis zum 25. Oktober bereits 1445 Fälle gemeldet – auch hier ein neuer Höchststand. „Die Dunkelziffer der tat- sächlich nach Deutschland eingeschleppten Infektionen dürfte aufgrund der oft asym- ptomatischen oder milden Verläufe etwa 10-fach höher liegen. Werden die im Aus- land durchgemachten Infektionen hinzuge- rechnet, sind es noch mehr Fälle“, schätzt Schmidt-Chanasit. Die Zahl der Reisenden mit schweren Verläufen ist bei den im Aus- land behandelten Infektionen deutlich höher als in Deutschland [5]. Denn viele Erkrank- te müssen erst die Infektion auskurieren, bevor sie die Heimreise antreten können. In Deutschland wurden autoch thone Fälle noch nicht registriert. Da die überwiegend tagaktive asiatische Tiger mücke (Aedes albo- pictus) als eine der Überträgerin nen der Dengue- Viren inzwischen auch in einigen Regionen Deutschlands heimisch ist, könn- ten autochthone Übertragungen in Zukunft aber an Bedeutung gewinnen. Reiseanamnese Weltweit sind die 4 Dengue-Virus Seroty- pen (DENV-1 bis DENV-4) in vielen tropi- schen und subtropischen Regionen ver- breitet, sodass bei febrilen Reiserückkehren- den grundsätzlich Dengue als Dia gno se in Betracht gezogen werden sollte [1]. Neben der wichtigen Frage nach dem Krankheits- beginn und den Symptomen kann die Frage nach dem Reiseverlauf einen entscheiden- den Hinweis geben. „Bei Fieber nach der Rückkehr aus einer Region mit aktuell hohen Dengue-Fallzahlen ist Dengue sehr wahr- scheinlich. Deswegen ist es wichtig, dass Ärztinnen und Ärzte das Infektionsgesche- hen in den Reiseländern im Blick haben“, so Jelinek. Wichtig ist auch die Frage nach einer bereits durchgemachten Infektion, da Sekundärinfektionen mit einem der 3 ande- ren Serotypen schwerer verlaufen können als die Primärinfektion [6]. Neuere Beob- achtungen zeigen jedoch auch, dass es bei Primärinfektionen von Reisenden zu schwe- ren Verläufen kommen kann [7]. Symptomatik Symptomatisches Dengue kann in Phasen verlaufen – mit einer fieberhaften, einer kri- tischen und einer Rekonvaleszenzphase [6]. Charakteristisch ist die Trias aus Fieber und Exanthem mit Kopf-, Muskel- und Gelenk- schmerzen (▶ Kasten) [8]. Die Inkuba- tionszeit beträgt in 95 % der Fälle 3–10 Tage [6]. Charakteristisch für die febrile Phase ist ein abrupter Temperaturanstieg auf bis zu 40 °C, der mit starken Kopfschmer- zen, retro bulbärem Schmerz, Muskel- und Gelenkschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie einem makulopapulösen oder mor- billiformem Exanthem einhergehen kann – oft mit weißem Dermografismus [6, 9]. Liegen 2 oder mehr der genannten Symp- tome vor, sollte Dengue differenzialdiag- nostisch in Betracht gezogen werden [1, 6]. In der Regel geht das Fieber nach 3–7 Tagen KRITERIEN FÜR DIE DIAGNOSE DENGUE Wahrscheinliches Dengue [1] Aufenthalt in einem Dengue- ende mischen Gebiet und 2 dieser Kriterien: ▪ Übelkeit, Erbrechen ▪ Hautausschlag ▪ Muskel- und/oder Gelenk schmerzen ▪ Leukopenie und/oder Thrombo- penie ▪ Fieber und/oder Kopfschmerzen Klinische Warnzeichen für schweres Dengue ▪ Bauchschmerzen ▪ anhaltendes Erbrechen ▪ klinische Flüssigkeitsansammlung ▪ Schleimhautblutungen ▪ Lebervergrößerung ▪ positiver Tourniquet-Test 2 Sonderpublikation der Thieme Gruppe | © 2024. Thieme. All rights reserved.

zurück, und die klinischen Symptome ver- bessern sich bei den meisten Pa tien tinnen und Pa tien ten. In seltenen Fällen beginnt aber die sogenannte kritische Phase mit den Symptomen eines schweren Verlaufes, der durch eine erhöhte Kapillarper meabilität mit Flüssigkeitsaustritt aus dem Gefäß- system, schweren Blutungen und Organ- beteiligung gekennzeichnet ist [6]. Unbe- handelt kann die Sterblichkeitsrate in ende- mischen Ländern bei schwerem Dengue bis zu 13 % betragen. In Deutschland ist schwe- res Dengue intensivmedizinisch meist gut beherrschbar. Dengue-Diagnostik Tropenmedizinische Einrichtungen sind in Deutschland nicht flächendeckend vorhan- den. Es liegt deshalb zumeist in den Hän- den der Allgemeinmedizinerinnen und All- gemeinmediziner, bei Verdacht auf Dengue die Diagnostik anzustoßen. Dies sollte zeit- nah erfolgen, wie das Beispiel einer von Prof. Schwarz beschriebenen Pa tien tin mit mil- dem Dengue zeigt. Sie wendete sich mit den typischen Symptomen an ihren Hausarzt, der unsicher bezüglich des diagnostischen Vorgehens war. Er überwies sie deshalb an die Uni-Klinik, wo sie aber erst in 4 Wochen einen Termin bekam. Der dort durchgeführ- te NS1-Antigen-Schnelltest war negativ, wor- aufhin eine serologische Diagnostik unter- blieb und eine Infektion unbestätigt blieb. Bei Pa tien tinnen und Pa tien ten mit leich- ten Symptomen ist es entscheidend, diese über die Warnzeichen eines schweren Ver- laufs aufzuklären (▶Kasten) – verbunden mit dem Hinweis, ggf. unverzüglich ärzt- liche Hilfe zu suchen. „In Anbetracht der steigenden Fall-Zahlen sollten die Kran- kenhauslabore Schnelltests bereithalten“, betont Schwarz. Serologische Diagnostik Um eine möglichst hohe Sensitivität und Spezifität zu erreichen, sollten im Rahmen der serologischen Diagnostik in den ersten Wochen nach Krankheitsbeginn 3 Para- meter erhoben und beim Labor dezidiert „Verdacht auf akutes Dengue“ angekreuzt werden: das DENV-spezifische NS1-Anti- gen sowie DENV-spezifisches Immunglo- bulin M (IgM) und IgG (▶Abb. 1) [8]. In der 1. Krankheitswoche ist die Reverse Tran- Primärinfektion Fieber virale RNA NS1 IgG IgM r e t i t r e p r ö k i t n A Sekundärinfektion IgG Fieber virale RNA NS1 IgM 4 0 16 Tage nach Infektion 8 90–180 4 0 16 Tage nach Infektion 8 ▶Abb. 1 Verlauf der serologischen Parameter bei einer Dengue-Virus-Infektion [8]. skriptase-Polymerasekettenreaktion (RT- PCR) zum Nachweis der Virus-Nuklein- säure eine Option [6]. „In der Praxis spielt die PCR aber eher eine untergeordne- te Rolle: z. B. zur Klärung des DENV-Sero- typs“, gibt Schmidt-Chanasit zu bedenken. Nach Abklingen des Fiebers ist der PCR-Test nicht mehr sinnvoll. Das NS1-Antigen ist im Blut infizierter Pa tien ten bereits früh in der Fieber phase nachweisbar. Der Schnelltest ist einfach durchzuführen und liefert inner- halb von 30 Minuten ein Ergebnis [9]. IgM-Antikörper weisen auf eine frische Infektion hin und sind ab Woche 1 nach Infektion für bis zu etwa 3 Monate detek- tierbar [6]. Die IgG-Antikörper steigen etwas später an, sind dann aber meist über mehrere Jahrzehnte hinweg nachweisbar. Infektionen werden als primär eingestuft, wenn in den ersten 7 Tagen nach Auftre- ten der Symptome kein IgG nachweisbar ist oder das Verhältnis von IgM/IgG ≥ 1,8 beträgt [10]. Ist DENV-spezifisches IgG bereits initial nachweisbar, spricht dies für eine Sekundärinfektion. Die IgM-Spiegel sind bei einer Sekundärinfek tion niedriger als bei einer Primärinfektion (▶Abb. 1) [8]. Der Tourniquet-Test Als zusätzliches Zeichen einer möglichen Dengue-Infektion wird in der WHO-Klas- sifizierung der Tourniquet-Test zur Über- prüfung der Fragilität der Kapillaren auf- gelistet [9]. Bei dem Test wird eine Blut- druckmanschette oder Stauschlauch am Oberarm angelegt, auf den Mitteldruck zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck aufgepumpt und für 5 Minuten belassen [11]. Zwei Minuten nach Entfer- nung der Manschette werden die Petechien am Vorderarm gezählt. Bei ≥ 20 Petechien auf einer Fläche von 2,5 cm × 2,5 cm gilt der Test als positiv. „Fällt der Test negativ aus, können Pa tien tinnen und Pa tien ten ambu- lant betreut werden. Ist das Ergebnis posi- tiv, ist die stationäre Aufnahme angezeigt“, betont Jelinek. Diagnostische Hürde nach Infektion: Kreuzreaktivität mit anderen Flaviviren Der Nachweis einer früher durchgemach- ten DENV-Infektion („Seronarbe“) wird auf- grund der zunehmenden Verbreitung ande- rer humanpathogener Flaviviren immer schwieriger [6]. Zu diesen Viren zählen das West-Nil-Virus [12], das Frühsommer- Meningoenzephalitis (FSME)-Virus, das Japanische-Enzephalitis-Virus und das Gelb- fieber-Virus. Aufgrund struktureller Ähn- lichkeiten werden bei einer Infektion oder nach einer Impfung Antikörper gebildet, die mit anderen Flaviviren kreuzreagieren und so ein falsch positives Testergebnis hervor- rufen können. Serologische DENV-Tests mit einer höhe- ren Spezifität wie der Neutralisationstest sind etabliert, für die Routinediagnostik aber nicht breit verfügbar [6]. In der Zulas- sungsstudie des Dengue-Impfstoffs TAK- 003 (Qdenga®) wurde der Serostatus der Studienteilnehmer mittels Mikroneutralisa- tionsassay nachgewiesen [13]. Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt keine Untersuchung zur Erhebung des Serosta- tus vor einer Dengue-Impfung [6]. „Echtes“ oder „ Impf-Dengue“ Dengue-ähnliche Symptome – im Sinne eines „Impf-Dengue“ – können auch nach einer Impfung auftreten. Da der Dengue-Impfstoff Qdenga® NS1-Antigen enthält, können bei geimpften Personen in den ersten Wochen nach Impfung laborchemische Untersuchun- Sonderpublikation der Thieme Gruppe | © 2024. Thieme. All rights reserved. 3

BLICKPUNKT MEDIZIN ▶Abb. 2 Wahrscheinliches „Impf- Dengue“; Quelle: Prof. Dr. Tomas Jelinek, BCRT, Berlin. gen auf DENV-spezifische IgG- und IgM-Anti- körper sowie auf das NS1-Antigen positive Ergebnisse aufweisen. Prof. Jelinek berichtet über einen Fall von „Impf-Dengue“. Im Feb- ruar 2023 entwickelte eine Pa tien tin – 9 Tage nach der in Deutschland erfolgten Impfung – in Vietnam einen den gesamten Oberkör- per betreffenden Hautausschlag (▶Abb. 2) sowie leichte Kopfschmerzen im Bereich der Augen. Nach einem positiven Dengue- Schnelltest verordnete der Arzt Prednisolon und Amoxicillin/Clavulansäure und sprach von einer Superinfektion. Dabei handelte es sich aber mit hoher Wahrscheinlichkeit um „Impf-Dengue“, da sich die Frau erst seit 3 Tagen in Vietnam befand. Diagnostische Standardtests auf Dengue eignen sich deshalb nicht zur Unterschei- dung einer Impf-Virämie von einer Infektion mit dem Wildtyp-Virus [14]. „Bei Verdacht auf ,Impf-Dengue‘ muss eine über die Rou- tine hinausgehende, weiterführende Dia- gnostik erfolgen. Über die Sequenzierung von bestimmten Bereichen des Virusge- noms lässt sich ,Impf-Dengue‘ von tatsäch- lichem Dengue unterscheiden“, erläutert Medikamentenhinweis Schmidt-Chanasit. „Impf- Dengue“ liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit vor, wenn die Symptome 7–14 Tage nach der Imp- fung auftreten und eine Wildvirus-Infek tion unwahrscheinlich ist. Eine Fallmeldung an das zuständige Gesundheitsamt ist im Falle von „Impf-Dengue“ nicht notwendig, da es sich nicht um eine „Durchbruchsinfektion“ handelt [6]. Klinisches Management Kausale Behandlungsmaßnahmen bei Den- gue existieren nicht [6]. Bei milden Verläu- fen stehen symptomlindernde Maßnah- men wie Ruhe, ausreichende Flüssigkeits- zufuhr, fiebersenkende Maßnahmen und die Gabe von Schmerzmitteln im Vorder- grund. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) – insbesondere Acetylsalicylsäure (ASS) – sollten wegen ihrer Beeinträchti- gung der Thrombozytenfunktion vermie- den werden. Bestätigte Fälle von Dengue sind durch das Labor namentlich an das zuständige Gesundheitsamt zu melden (Labormeldepflicht nach § 7 IfSG). Literatur [1] WHO: Dengue and severe dengue. Im Inter- net: https://www.who.int/news-room/fact- sheets/detail/dengue-and-severe-dengue; Stand: 25.10.2024 [2] Robert Koch-Institut. SurvStat@RKI: 2.0, Im Internet: https://survstat.rki.de; Stand: 25.10.2024 [3] WHO: Global dengue surveillance, January to August 2024. Im Internet: https://world- healthorg.shinyapps.io/dengue_global/; Stand: 25.10.2024 Qdenga Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung [in einer Fertigspritze] Dengue-Fieber tetravalenter Impfstoff (lebend, attenuiert) ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Wirkstoff: Dengue-Virus-Serotypen 1, 2, 3 und 4 (lebend, attenuiert). Zusammensetzung: Nach der Rekonstitution enthält eine Dosis (0,5 ml): Dengue-Virus-Serotyp 1 (lebend, attenuiert): ≥ 3,3 log10 PBE**/Dosis; Dengue-Virus-Serotyp 2 (lebend, attenuiert): ≥ 2,7 log10 PBE**/Dosis; Dengue-Virus-Serotyp 3 (lebend, attenuiert): ≥ 4,0 log10 PBE**/Dosis; Dengue- Virus- Serotyp 4 (lebend, attenuiert): ≥ 4,5 log10 PBE**/Dosis; **PBE = Plaque-bildende Einheiten. Sonstige Bestandteile: Pulver: α,α-Trehalose-Dihydrat, Poloxamer 407, Humanalbumin, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Natriumchlorid Lösungsmittel: Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Qdenga wird angewendet zur Prävention von Dengue-Fieber bei Personen ab 4 Jahren. Qdenga ist gemäß den offiziellen Empfehlungen anzuwenden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder die sonstigen Bestandteile oder Überemp- findlichkeit gegen eine frühere Dosis von Qdenga. Personen mit angeborener oder erworbener Immundefizienz, einschließ- lich Personen, die in den 4 Wochen vor der Impfung immunsuppressive Therapien wie Chemotherapie oder hoch dosierte systemische Kortiko steroide erhalten haben, wie bei anderen attenuierten Lebendimpfstoffen. Personen mit symptomatischer HIV-Infektion oder einer asymptomatischen HIV-Infektion, bei der Hinweise auf eine eingeschränkte Immunfunktion vorliegen. Schwangere. Stillende Frauen. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Verminderter Appetit, Reiz- barkeit, Kopfschmerzen, Somnolenz, Myalgie, Schmerzen und Erythem an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Asthenie, Fieber; Häufig: Nasopharyngitis, Pharyngotonsillitis, Arthralgie, Schwellung und blaue Flecken und Jucken an der Injektionsstelle; Grip- peähnliche Erkrankung; Gelegentlich: Bronchitis, Rhinitis, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Übelkeit, Abdominalschmerz, Er brechen, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Blutung an der Injektionsstelle, Ermüdung / Fatigue, Verfärbung an der Injektionsstelle; Sehr selten: Angioödem; Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, einschließlich anaphylaktischer Schock. Verkaufsabgrenzung: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Takeda GmbH, Deutschland. Stand der Information: Oktober 2024 [4] ECDC: Local transmission of dengue virus in mainland EU/EEA, 2010-present. Im Internet: https://www.ecdc.europa.eu/ en/all-topics-z/dengue/surveillance-and- disease-data/autochthonous-transmission- dengue-virus-eueea; Stand: 25.10.2024 [5] Phothong P et al. 6th Asia Dengue Summit, Bangkok, Thailand, 15.–16. Juni 2023, Abstract #014 [6] Robert Koch-Institut: Epid Bull 48/2023. Im Internet: https://www.rki.de/DE/Con- tent/Infekt/EpidBull/Archiv/2023/Ausga- ben/48_23.html; Stand: 25.10.2024 [7] Huits R, Schwartz E. J Travel Med 2021; 28: 1−6 [8] Schmidt-Chanasit J et al. Dtsch Arztebl Int 2012; 109: 681−692 [9] World Health Organization. Dengue: Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention and Control: New Edition; 2009. Im Internet: https://iris.who.int/hand- le/10665/44188; Stand: 25.10.2024 [10] Innis BL et al. Am J Trop Med Hyg 1989; 40: 418−427 [11] Mansella G et al. Swiss Med Forum 2020; 20: 94 [12] Kasbergen LMR et al. PloS Negl Trop Dis 17: e0011651 [13] Biswal S et al. N Engl J Med 2019; 381: 2009–2019 [14] Fachinformation Qdenga®; Stand: Oktober 2024 Impressum BLICKPUNKT MEDIZIN Der Blickpunkt Medizin erscheint außerhalb des Verantwortungsbereichs der Herausgeber der Zeitschriften FTR – Flugmedizin Tropenmedizin Reisemedizin und CRM Handbuch Reisemedizin. Eine Sonderpublikation unterstützt von Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG, Berlin. Berichterstattung: Matthias Herrmann, Berlin Redaktion: Guido Strehlau, Düsseldorf Titelbild: © Mauro Rodrigues – stock.adobe.com Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applika- tionsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernom- men werden. Jede*r Benutzende ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und ggf. nach Konsultation eines Spezialisten oder einer Spezialistin festzustellen, ob die dort gege- bene Empfehlung für Dosierung oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in die- ser Beilage abweicht. 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