Blickpunkt Medizin FoundationOne 2020

BLICKPUNKT MEDIZIN Senologie Molekulares Profiling beim Mammakarzinom Ein umfassendes molekulargenetisches Tumorprofiling mittels NGS-Sequenzierung ist Voraussetzung für eine personalisierte, biomarker-basierte Brustkrebstherapie. So weist etwa die Multigenpanel-Testung der DNA solider Tumoren mit Foundation- One® CDx genomische Alterationen nach, die für die Therapiewahl entscheidend sein können. Zusätzlich werden die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und die Tumor- mutationslast (TMB) bestimmt. Die Mutationsdiagnostik findet bereits heute Anwendung bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung und dürfte auch im Rahmen der initialen Therapieplanung an Bedeutung gewinnen. Die Prognose von Patientinnen mit Brust krebs hat sich dank verbesserter Früher kennung, innovativer Diagnostik und indi vidualisierter Therapiekonzepte deutlich verbessert. Einen großen Anteil daran ha ben zielgerichtete Therapien (▶ Abb. 1), deren Anwendung jedoch genaue Kennt nisse der Tumorbiologie verlangt. Die Indi vidualisierung der Brustkrebsbehandlung wird unter anderem vorangetrieben durch die Implementierung von Genexpressions analysen beim frühen Mammakarzinom, die Etablierung von Molekularen Tumor boards sowie die Optimierung der Inter aktion zwischen Patientin und Behand lungsteam durch neue Kommunikations formen (eHealth) [1]. Einen Überblick über den aktuellen Standard der Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms gibt die Publikation von Harbeck N et al. [2]. Ein breit angelegtes molekulares Profiling ist eine effektive Strategie zur Identifikation von häufigen und seltenen Mutationen im Mammakarzinom. Mit Hilfe der Next GenrationSequencing (NGS)Technologie können zahlreiche Risikogene parallel, schnell und vergleichsweise kosten effizient analysiert werden. Nur bei Kenntnis der molekulargenetischen Signatur lässt sich das Potenzial von ziel gerichteten Therapien ausloten (▶ Abb. 2). Molekularpathologi sche Untersuchungen sind deshalb bereits in verschiedenen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des Mamma karzinoms veran kert [3,4]. Die fortlaufend aktualisierten Empfehlungen der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) beschreiben alle bislang als therapierelevant identifizierten Genab errationen und das Vorgehen zur Mutati onsdiagnostik [4]. Darüber hinaus hat die European Society for Medical Oncology (ESMO) anhand der ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) eine Klassifizierung der bislang bekannten genetischen Alterationen bei Brustkrebs vorgenommen [5]. Molekulares Profiling am Beispiel von Foundation One CDx Foundation One CDx analysiert mit hoher Sensitivität ein Panel aus 324 tumorrele vanten Genen und 34 Introns. Der Test wird an Gewebeproben durchgeführt und die Analyseergebnisse in Form eines ausführ lichen Ergebnisberichts an den Einsender übermittelt. Dieser Report stellt nicht nur das molekulare Tumorprofil anschaulich dar, sondern listet auch die potenziell in Frage kommenden Therapien auf und ver weist auf aktuell, laufende klinischen Stu dien. Der Bericht benennt alle krankheits spezifischen Gene, bei denen eine Verände rung identifiziert wurde und die von prädik tiver und / oder prognos tischer Bedeutung sein könnten. Dies kann für die Ausarbei tung von Therapiealgorithmen hilfreich sein – so kann, z. B. etwa bei Nachweis einer PIK3CA Alteration oder NTRK13 Fusion die Behand lung mit einem PIK3Inhibitor oder einem NTRKInhibitor an gezeigt sein. Im klinischen Alltag wird dieses Vorgehen in mehreren onkologischen Zentren bereits umgesetzt. Wenn eine Gewebe(Re)Biopsie nicht möglich ist, bietet Foundation One Liquid die Möglichkeit, minimalinvasiv anhand einer einzelnen Blutprobe ein umfassendes Tumorprofil zu erstellen. Dafür werden die Fragmente zirkulierender TumorDNA aus peripherem Vollblut extrahier t und anschließend mittels NGS sequenziert. Foundation One Liquid ist hoch sensitiv und detektiert Alterationen in 70 krebsassozi ierten Genen solider Tumoren und weist MSIHigh aus [7].

Blickpunkt Medizin Isolierung der BRCA 1/2Gene PolyADPRibosePolymeraseInhibitoren MMTVneuNT transgene Maus MammaCa Subtypen (HER+, ER+, basal usw.) Genexpression mTORInhibitor + Tyrosinkinase Aromatase inhibitor 1977 1988 1994–1995 1998 2000 2002 2005 2010 2013 2014 2016 –2018 2019 Selektive Östrogen rezeptormodulatoren antiHER2 Antikörper Selektive Östrogen rezeptordegradiere Tyrosinkinase Inhibitor CDK4/6Inhibitoren PIK3CA Inhibitor VEGFInhibitor CheckPoint Inhibitor ▶Abb. 1 Zielgerichtete Therapieoptionen erfordern eine umfassende Diagnostik [2]. PDL1 und BRCA1/2 negative Tumoren: Welche Optionen bleiben? In Zukunft dürften umfassende NGS Tumoranalysen leitlinienkonform noch häu figer in der klinischen Praxis eingesetzt werden. Bei PDL1 und BRCA1/2negativen Tumoren erhöht Foundation One® CDx po tentiell die Chance, die Patientin in laufende Studien einzu schließen oder über die Bestim mung des Mutationsmusters ihre Therapie optionen zu erweitern. Mit dem Assay kön nen wei tere mit Brustkrebs assoziierte Gen alterationen etwa in PIK3CA, ESR1, AKT, PTEN sowie NTRKGenfusionen detektiert werden. Neben der Identifikation von relevanten Mutationen, die Tumorwachstum und Gesamtüberleben beeinflussen, ist eine möglichst breite Anwendung des moleku laren Profilings auch von übergeordnetem Interesse für die Forschung: Es hilft bei der Erstellung von Tumorprofilen auf der Basis vieler tumorübergreifender Einzelanalysen, die die Entwicklung neuer zielgerichteter Wirkstoffe beschleunigen. Ein Beispiel für diesbezügliche Forschungsaktivitäten sind die laufenden Therapiestudien beim fortgeschrittenen Mammakarzinom mit Anwendungen, die sich gegen alteriertes PIK3CA/AKT1/PTEN [8] oder nur gegen mutiertes PIK3CA richten [9]. Wann sollte getestet werden? Mit einem umfassenden molekularen Profiling können Tumore präzise genetisch klassifiziert werden, was insbesondere nach Versagen von Standardtherapien ziel führend ist. Auch für Patienten mit selte nen Tumorsubtypen (z. B. sekretorisches Mammakarzinom), mit mehreren Karzino men in der Vorgeschichte, mit Tumoren unklarer Primärlokalisation (CUPSyndrom) und mit Sarkomen ist eine Testung emp fehlenswert. Fazit Mit dem breiten Einsatz von NGSbasierten Mutationsanalysen könnten immer mehr Patientinnen von zielgerichteten Therapien auch nach Erschöpfen der Vorgaben der Leitlinien während ihrer Behandlung profi tieren. Die Zurodnung der teilweise kom plexen Analyserergebnisse zu individuellen Behandlungsstrategien setzt jedoch häufig eine interdisziplinäre und crosssektionale Zu sammenarbeit aller beteiligten Fach disziplinen voraus. Dies kann im Rahmen Molekularer Tumorboards geschehen [10]. LUMINAL B+ HER2 Luminal A* Basaloid al m r o N ▶ Wachstumsfak torrezeptoren ERBB2(HER2), EGFR; FGFR1 PI3K / AKT / mTOR Zellzyklus regulatoren CCND1, CDK4, RB1 DNA Reparatur BRCA1/2 ER Signal transduktion Klinische Entscheidung basierend auf der Histologie und dem Stadium der Erkrankung Klinische Entscheidung zukünftig u. a. basierend auf den Resultaten eines Tumorprofilings ▶Abb. 2 Molekulare Treibermutationen als Klassifizierungsmerkmal [6]. 2 Literatur [1] Würstlein R; Harbeck N. Individualisierte Diagnostik und Therapie … Im Internet: http://frankfurterforumdiskurse.de/ wpcontent/uploads/2020/04/Heft_21_ Vortrag_5.pdf; Stand: 16. April 2020 [2] Harbeck N, et al. Nat Rev Dis Primers 2019; 5 (1): 66 [3] Interdisziplinäre S3Leitlinie für die Früherkennung …, Im Internet: https://www. awmf.org/uploads/tx_szleitlinien– /032 045OLm_S3_Mammakarzinom_ 201908. pdf; Stand: 04.06.2020 [4] AGO: Diagnostik und Therapie früher und fortgeschrittener Mammakarzinome. Prognostische und prädiktive Faktoren. Guidelines Breast Version 2020.1D. Im Internet: https://www.agoonline.de/ fileadmin/ago-online/downloads/_leit- linien/ kommission_mamma/2020/PDF_ DE/2020D%2005_Prognostische%20 und%20praediktive%20Faktoren.pdf; Stand: 04.06.2020 [5] Condorelli R et al. Ann Oncol 2019; 30 (3): 365–373 [6] Ross JS, Gay LM. Pathology 2017; 49 (2): 120–132 [7] Clark TA et al. J Mol Diagn 2018; 20 (5): 686–702 [8] Clinicaltrials.gov Identifier: NCT03337724, Roche data on file [9] André F et al. N Engl J Med 2019; 380 (20): 1929–1940 [10] Stellungnahme der DGHO: Positionspa pier … Im Internet: https://www.dgho.de/ publikationen/stellungnahmen/guteaerzt lichepraxis/molekularediagnostik/ molekularediagnostikpositionspapier 20191.pdf; Stand: Januar 2019 Impressum Blickpunkt Medizin zur Zeitschrift Senologie 17. Jahrgang, Heft 3, September 2020 Der Blickpunkt Medizin erscheint außerhalb des Verantwortungsbereichs der Herausgeber der Zeitschrift Senologie. Berichterstattung: Dr. Beate Grübler, Hannover Redaktion: Katja Schüch, Kirchheim unter Teck Titelbild: https://www.foundationmedicine.de/de/ Eine Sonderpublikation unterstützt von Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applika tionsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernom men werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorg fältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und ggf. nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Do sierung oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in dieser Beilage abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwen deten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. © 2020 Georg Thieme Verlag KG, 70469 Stuttgart Sonderpublikation in Senologie